Une injection spéciale de « graisse cérébrale » aide les souris atteintes de la maladie de Huntington

Le cerveau humain est riche en différents types de graisses. Certaines de ces molécules graisseuses sont réduites dans la maladie de Huntington, et une nouvelle étude démontre que le remplacement d’un type spécifique, appelé ganglioside GM1, entraîne des améliorations spectaculaires du comportement des souris atteintes de la maladie de Huntington.

Les molécules de graisse et le cerveau

« Graisse » est un mot large qui a mauvaise réputation. Mais le mot décrit essentiellement toute substance graisseuse dans les cellules et le corps. La biologie des graisses est en fait assez compliquée – il existe un certain nombre de types de graisses différents qui ont des rôles spéciaux, en particulier dans le cerveau.

Le cerveau dépend fortement des graisses pour son fonctionnement normal. Comme les fils électriques, les projections du cerveau sont recouvertes d’un « isolant » qui aide les signaux à parcourir de longues distances sans être perdus. Les isolants qui entourent ces projections dans le cerveau sont faits de graisse – ainsi, loin d’être une mauvaise chose, la graisse est essentielle au fonctionnement normal du cerveau.

Les gangliosides dans la maladie de Huntington

En 2010, il a été démontré par un groupe dirigé par Simonetta Sipione à l’Université de l’Alberta qu’un type de graisse intéressant appelé ganglioside GM1 était réduit dans les cellules et les cerveaux des patients atteints de la maladie de Huntington.

Les « gangliosides » sont des types spéciaux de graisses qui agissent non seulement pour isoler le câblage de notre cerveau, mais aussi pour signaler des messages importants. Nous savons que les gangliosides sont importants, car de terribles maladies infantiles résultent de mutations génétiques qui affectent la gestion normale de ces derniers par l’organisme.

Les problèmes cérébraux sont une caractéristique commune des maladies causées par des mutations affectant les gangliosides, ce qui suggère que, quels que soient les rôles que jouent les gangliosides, ils sont d’une importance capitale pour la fonction cérébrale. Lorsque Sipione et ses collègues ont observé des réductions du ganglioside GM1, ils se sont posé une question : le remplacement de ces graisses importantes pourrait-il aider à lutter contre la maladie de Huntington ?

Remplacement de GM1

Pour répondre à cette question, Sipione et son équipe se sont tournés vers des souris porteuses d’une copie mutante du gène humain de la maladie de Huntington. Ces souris développent des symptômes, en particulier des problèmes de mouvement, qui pourraient être similaires aux symptômes des patients atteints de la maladie de Huntington. Comme les patients atteints de la maladie de Huntington, ces souris ont également des niveaux réduits de ganglioside GM1.

La façon la plus simple de remplacer quelque chose qui manque est de simplement l’injecter, et c’est exactement ce que cette équipe de scientifiques a fait. Pour se concentrer sur le rôle des gangliosides dans le cerveau, l’équipe de Sipione a utilisé de minuscules pompes pour administrer du GM1 directement dans le cerveau des souris pendant 4 semaines. Ils ont pu mesurer les niveaux de GM1 dans le cerveau et déterminer que cette approche était couronnée de succès – les niveaux de GM1 sont revenus à la normale après la perfusion.

Les souris allaient mieux

Alors, cette thérapie de remplacement a-t-elle fonctionné ? Oui – et étonnamment bien, à en juger par les améliorations observées dans le comportement des souris. Les souris ont été injectées avec du GM1 à l’âge de 5 mois – bien que jeunes pour un humain, c’est environ l’âge moyen pour une souris. À ce stade, les souris avaient déjà des problèmes de coordination, et la perfusion de GM1 a entraîné un renversement total de ces problèmes. L’équipe a utilisé plusieurs tests différents pour comprendre comment le comportement des souris s’était amélioré, et les souris traitées ont réussi tous les tests.

C’est passionnant – de nombreux traitements dans les modèles de souris HD sont commencés à un âge précoce, avant que les symptômes ne commencent. Ce serait beaucoup plus difficile à faire pour les humains, car les préoccupations éthiques et de sécurité rendent très difficile d’imaginer traiter les porteurs de la mutation HD dès la naissance. Le traitement des animaux après qu’ils présentent déjà des symptômes de la maladie est beaucoup plus pertinent pour comprendre ce qui pourrait se passer si nous essayions cela chez les humains, mais étonnamment, la plupart des essais sur les animaux ne sont pas menés de cette façon.

Comment cela a-t-il fonctionné ?

Parce que nous ne comprenons pas entièrement toutes les tâches effectuées par les gangliosides dans le cerveau, il est difficile de dire précisément pourquoi les injections de GM1 ont été si bénéfiques. Mais Sipione et son équipe étaient curieux de savoir s’il y avait des changements dans les choses que nous comprenons qui pourraient expliquer les avantages observés.

La protéine huntingtine, mutée chez les patients atteints de la maladie de Huntington, est modifiée dans les cellules après sa fabrication. L’une des façons dont elle est modifiée consiste à étiqueter la protéine avec de petites étiquettes chimiques qui peuvent modifier l’endroit où la protéine se déplace dans la cellule, ainsi que d’autres effets moins bien compris.

Pour aider à comprendre les résultats du GM1, Sipione s’est tourné vers Ray Truant, un expert de ces types de modification de la protéine huntingtine à l’université McMaster. Les deux équipes ont examiné deux « adresses » spécifiques au sein de la protéine huntingtine, appelées S13 et S16. Nous savons que l’ajout d’étiquettes « phosphate » à ces endroits rend la protéine huntingtine mutante beaucoup moins toxique.

En accord avec l’idée qu’une plus grande phosphorylation à ces deux sites est une bonne nouvelle, l’équipe de Sipione a trouvé plus de phosphorylation chez les souris traitées avec du GM1. Cela donne quelques indications aux scientifiques alors qu’ils essaient de comprendre le mécanisme que le GM1 utilise pour protéger les cellules.

Potentiel humain

Le résultat de Sipione et de son équipe est très excitant, mais pourrait-il conduire à des essais sur des humains ? Généralement, il est très difficile de projeter la façon dont ces types d’études vont se « traduire » des animaux aux humains, mais dans ce cas, il y a de bons signes.

Premièrement, le GM1 a été utilisé chez l’homme dans des essais cliniques avec un bon bilan de sécurité. La simple sécurité est un obstacle énorme pour de nombreux médicaments. De plus, dans un petit essai sur 5 patients, le GM1 a en fait été perfusé dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer pendant 1 an sans événements indésirables majeurs. Ce type d’administration cérébrale est délicat, il est donc bon que le GM1 semble bien toléré après ce type de perfusion directe.

Ce ne sont que les premiers jours pour le GM1 en tant que thérapie pour la maladie de Huntington – de nombreuses étapes restent à franchir s’il doit être testé chez des patients humains. Mais le niveau d’amélioration des souris est frappant, et nous devrions nous réjouir des futures études sur le rôle potentiel du GM1 en tant que thérapie dans la maladie de Huntington.

En savoir plus

• Étude originale décrivant les avantages du traitement GM1 chez des souris atteintes de la maladie de Huntington dans les Proceedings of the National Academy of the USA (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article de 2010 de Sipione décrivant les premiers travaux cellulaires sur le GM1 dans la maladie de Huntington (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)