Une nouvelle analyse suggère que la ‘petite’ longueur de CAG n’a finalement pas d’importance
La taille n’est pas tout : de nouvelles recherches suggèrent que seul le grand nombre de CAG d’une personne, et non le petit, affecte l’apparition de la MH
La maladie de Huntington survient lorsqu’une de nos deux copies du gène MH est plus grande que la normale. Le rôle de la copie plus petite a fait l’objet de nombreux débats. Une nouvelle analyse d’un ensemble de données considérable suggère que la ‘longueur de répétition CAG’ courte n’influence pas le moment où les symptômes de la MH apparaissent.
Qu’est-ce que la longueur de répétition ?
Lorsque l’anomalie génétique qui cause la maladie de Huntington a été découverte en 1993, l’une des choses qui ressortait était qu’il ne s’agissait pas d’une simple erreur d’orthographe ordinaire.
La plupart des maladies génétiques sont causées par des erreurs d’une seule lettre dans notre code génétique – une seule ‘base’ chimique qui compose notre ADN est modifiée, ajoutée ou supprimée.
Mais dans la maladie de Huntington, l’altération ressemble plus à un ‘bégaiement’ chimique. Au début du gène MH, une séquence de lettres – CAG – est répétée plusieurs fois – généralement entre dix et vingt fois. L’équipe qui a découvert la mutation a remarqué que toutes les personnes atteintes de la maladie de Huntington avaient un nombre inhabituellement élevé de CAG à la suite – trente-six ou plus dans tous les cas.
Tout le monde a deux gènes MH
En fait, nous avons tous deux copies du gène MH – l’une héritée de maman, l’autre de papa. Et il suffit d’une seule copie étendue pour causer la MH.
Nous appelons le nombre de CAG dans chaque copie du gène MH la longueur de répétition CAG, et chaque personne a deux longueurs de répétition CAG MH.
La plupart des gens ont deux longueurs de répétition ‘normales’. La plupart des personnes atteintes de la MH, ou qui vont développer la MH, ont une longueur de répétition ‘normale’ et une longueur étendue. Et un très petit nombre de personnes ont en fait deux longueurs de répétition étendues.
La taille compte
Avant d’aborder ce qui est nouveau ici, examinons brièvement ce qui n’a pas changé.
Peu après la découverte de la mutation, les chercheurs ont réalisé que les personnes qui développaient la MH à un jeune âge avaient tendance à avoir des longueurs de répétition plus longues dans leur grand gène MH.
Après une étude approfondie, il est apparu que la longueur de répétition plus grande était un facteur majeur dans la détermination du moment où les symptômes commençaient et de leur vitesse de progression. Plus le nombre de CAG était élevé, plus la maladie était susceptible de commencer tôt.
La relation n’était cependant pas parfaite – pour la plupart des gens, la longueur de répétition ne pouvait pas être utilisée pour prédire quand les symptômes pourraient commencer. Il y avait encore beaucoup de variations qui n’étaient pas dues au plus grand des deux nombres de CAG.
Depuis des années, nous essayons d’identifier ce qui cause cette variation. Est-ce l’alimentation, le mode de vie, les médicaments ou les effets d’autres gènes que le gène MH ? Jusqu’à présent, nous ne sommes toujours pas sûrs.
La petite longueur de répétition
« Nous revenons à une situation simple : le nombre de CAG le plus élevé d’une personne affecte l’apparition, mais le plus petit ne semble pas avoir d’importance. »
Naturellement, les chercheurs se sont demandé si les différences dans la plus petite des deux nombres de CAG d’une personne pourraient expliquer pourquoi des personnes ayant le même ‘grand’ nombre de CAG pourraient avoir des symptômes à des âges totalement différents. Mais lorsque différentes équipes ont examiné l’effet du petit nombre de CAG, elles ont obtenu des résultats différents.
En 2009, une équipe néerlandaise a examiné les données de près d’un millier de patients inscrits dans la vaste étude REGISTRY. Comme prévu, ils ont constaté que la plus grande longueur de répétition CAG était le facteur principal qui déterminait quand une personne développait des symptômes de la MH. Pas de surprise là-dedans.
Mais lorsqu’ils ont examiné l’effet du petit nombre de CAG, ils ont trouvé quelque chose d’inhabituel. Pour la plupart des gens, il semblait être bon pour le cerveau si le petit nombre de CAG était particulièrement petit. Mais pour les personnes ayant un ‘grand CAG’ particulièrement élevé, c’était l’inverse – il était préférable que l’autre nombre de CAG soit à la limite supérieure de la normale.
Donc, si le plus grand nombre de CAG d’une personne était de 41, il semblait préférable que leur autre nombre de CAG soit de 12 au lieu de 20. Mais si leur plus grand CAG était très élevé – disons 60 ou 70 – alors pour une raison quelconque, il semblait préférable que l’autre nombre de CAG soit de 20 plutôt que de 12.
Étrange – mais apparemment une preuve convaincante que les deux nombres de CAG étaient importants.
Pas si vite !
Si vous avez du mal à comprendre toute cette histoire de petits nombres et de grands nombres – détendez-vous ! Car grâce à une nouvelle étude qui vient d’être publiée dans la revue Neurology, tout est devenu beaucoup plus simple à comprendre.
Une équipe de chercheurs dirigée par le Prof Jim Gusella du Massachusetts General Hospital à Boston a réalisé une étude encore plus importante, impliquant plus de 4 000 personnes regroupées à partir des études REGISTRY, COHORT et PREDICT. Cette nouvelle étude incluait toutes les données de l’étude de 2009 – et beaucoup de nouvelles données aussi.
Gusella voulait repartir de zéro, alors il a demandé à son équipe de remettre en question tous les modèles statistiques qui avaient été utilisés précédemment.
Ce qu’ils ont trouvé est un peu technique mais assez intéressant. Lorsque les experts en statistiques analysent des données, ils doivent faire certaines hypothèses pour pouvoir utiliser des formules mathématiques pour faire des prédictions. Habituellement, c’est acceptable, car de grandes quantités de données ont tendance à se comporter comme prévu.
Mais dans ce cas, ils ont découvert qu’une hypothèse qu’ils avaient faite n’était pas correcte. En particulier, ils ont réalisé qu’un seul patient inhabituel – avec un très grand nombre de CAG de 120 et un très petit de 11 – était responsable de l’effet global apparent du petit nombre de CAG !
Lorsqu’ils ont analysé à nouveau les données en excluant cette seule personne, ils n’ont trouvé aucun effet du petit nombre de CAG. Le seul facteur affectant l’apparition des symptômes était la plus grande longueur de répétition CAG.
Repartir de zéro
Préoccupée par le fait qu’une seule personne ait eu un effet si trompeur sur un échantillon de près de mille sujets, l’équipe de Gusella s’est attachée à concevoir un meilleur modèle statistique pour examiner leur grand ensemble de données, qui serait moins affecté par des cas extrêmes isolés.
Ce qu’ils ont trouvé était en fait très rassurant. Il n’y avait aucun effet de la petite longueur de répétition CAG, ni aucune preuve que les petites et grandes longueurs de répétition puissent interagir.
Même chez les dix sujets ayant deux nombres de CAG anormalement étendus, le seul facteur affectant l’âge d’apparition était le plus grand des deux nombres.
Nous revenons donc à une situation relativement simple : la grande longueur de répétition CAG affecte l’apparition, mais pas d’une manière qui permet de faire de bonnes prédictions pour les patients individuels. Pendant ce temps, la petite longueur de répétition ne semble pas avoir d’importance du tout.
Revers ou progrès ?
Cette nouvelle analyse pourrait être considérée comme un revers : quelque chose que nous pensions savoir n’est plus vrai.
Mais nous le voyons différemment. Nous pensons que découvrir la vérité sur ce qui cause la MH est la chose la plus importante, même si cela signifie remettre en question nos hypothèses les plus fondamentales.
En fait, la suggestion de 2009 selon laquelle les petites et grandes répétitions CAG interagissent était un peu gênante et s’était avérée assez difficile à expliquer en termes de ce que nous savons sur la protéine huntingtine mutante.
Donc, maintenant que nous savons que le petit allèle est revenu à son état initial d’obscurité, nous avons en fait une chose de moins à nous soucier. Et nous pouvons être confiants que les statistiques derrière notre compréhension sont solides.
Un autre avantage majeur de cette étude est qu’elle nous a donné de nouvelles méthodes mathématiques plus fiables pour examiner l’effet des différences génétiques sur l’apparition des symptômes.
Étant donné que de grandes études sont en cours, scannant l’ensemble du génome humain pour trouver des gènes qui peuvent influencer la MH, ces méthodes s’avéreront probablement très précieuses dans un avenir proche.
C’est un excellent exemple de ce que nous avons dit auparavant : la science est cumulative. Chaque jour, nous en savons un peu plus sur la MH. Et chaque jour, nous sommes un jour plus près d’un traitement efficace.
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