Interview : l’équipe scientifique de CHDI

La Conférence 2012 sur les Thérapies de la Maladie de Huntington a apporté une dose importante de nouvelles, d’enthousiasme et d’optimisme pour les personnes qui attendent désespérément des traitements efficaces contre la MH. HDBuzz a interviewé certains des plus grands esprits scientifiques derrière l’organisateur de la Conférence, CHDI Foundation, Inc.

Qu’est-ce que CHDI ?

Nous sommes toujours surpris que de nombreuses personnes issues de familles touchées par la MH n’aient jamais entendu parler de CHDI, alors qu’ils sont, de loin, le plus grand financeur de la recherche sur la maladie de Huntington dans le monde.

La structure et la mission de CHDI sont très inhabituelles – pas seulement dans le domaine de la maladie de Huntington, mais dans tous les domaines de recherche. À bien des égards, CHDI ressemble à une entreprise pharmaceutique commerciale – elle a une structure de gestion, un pipeline de ‘cibles’ et emploie des scientifiques spécialisés dans la recherche de médicaments, dont beaucoup ont une expérience dans l’industrie pharmaceutique. Pourtant, CHDI est une organisation à but non lucratif, financée entièrement par des dons, sans besoin de générer un retour financier pour les actionnaires. La principale motivation de CHDI est le temps, pas l’argent. CHDI se consacre uniquement au développement de traitements pour une seule maladie – Huntington – et, fait tout aussi inhabituel, ne possède pas ses propres laboratoires, mais stimule la recherche sur la MH à travers des collaborations avec des chercheurs universitaires et commerciaux.

Notre interview lors de la Conférence 2011 couvrait en détail la configuration inhabituelle de CHDI. Cette année, nous voulions nous concentrer sur les nouveautés et le sentiment palpable d’enthousiasme lors de la Conférence 2012 concernant les prochains essais de nouveaux médicaments pour la MH.

Une période excitante pour les médicaments

Comme le montrent nos tweets et rapports de la Conférence, il y a un réel sentiment que 2012 marquera le début d’une nouvelle ère dans le développement de médicaments contre la maladie de Huntington. Plusieurs essais humains très attendus sur le silençage géniquesilençage génique Une approche pour traiter la MH, utilisant des molécules ciblant les cellules pour leur intimer de ne pas produire la protéine huntingtine nuisible sont en cours de planification, et les efforts parallèles de CHDI pour produire de nouveaux médicaments ciblant spécifiquement différents problèmes dans la MH ont considérablement progressé.

Nous avons d’abord demandé à Robert Pacifici, Directeur scientifique de CHDI, ce qui différenciait ces prochains essais de ce que nous avons vu auparavant. Trois choses le rendent optimiste, a-t-il répondu. « La première est le nombre de tentatives possibles. Nous avons beaucoup de choses en préparation qui sont à un stade très avancé. La deuxième chose est la diversité. Si nous nous concentrions sur une seule approche, je serais vraiment nerveux, mais ce n’est pas le cas – il y a de la diversité. »

Pacifici et ses responsables en chimie et biologie, Celia Dominguez et Ignacio Muñoz-Sanjuan, sont à juste titre fiers des médicaments qu’ils ont minutieusement conçus et testés. Une chose qui distingue la prochaine génération de médicaments expérimentaux est qu’ils ont été conçus spécifiquement pour la maladie de Huntington plutôt que d’être réadaptés d’autres maladies – ou comme le dit Dominguez, « ces molécules ont été faites sur mesure pour la MH dès le départ. »

Le troisième changement que CHDI vise touche au cœur même de ce qui motive les chercheurs à mener un essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains.. « Nous avons conçu les choses de manière à ce qu’il y ait toutes les chances de réussite – mais s’ils échouent », dit Pacifici, « ils restent informatifs. Tout va donner un résultat définitif. »

Cela nécessite deux ajustements fondamentaux dans la façon dont les essais sont menés. Premièrement, il faut des tests exhaustifs du médicament avant qu’il n’atteigne un essai humain, pour s’assurer qu’il fait ce qu’il est censé faire. Deuxièmement, l’essai doit être conçu de manière à ce que les résultats aient un sens, qu’ils soient positifs ou négatifs.

Étant donné le coût financier et temporel des essais, dit Pacifici, ce n’est pas suffisant d’obtenir un résultat négatif sans savoir pourquoi. Les conceptions d’essais de CHDI utilisent trois niveaux de ‘biomarqueurs’ pour suivre les effets d’un médicament, de l’atteinte de sa cible jusqu’à l’obtention d’un « effet biologique significatif » sur la maladie. « Il est toujours possible, même avec ces trois éléments, que le médicament ne guérisse pas Huntington, mais si je sais que j’ai atteint la cible, et que ça ne guérit pas la MH, je sais que c’est une cible à abandonner. »

Comme exemple de l’approche de CHDI, Pacifici cite la caspase-6, une enzyme considérée comme importante pour découper la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante en fragments toxiques. CHDI a travaillé intensivement pour étudier l’enzyme et développer des médicaments pour réduire son activité. Mais plus ils découvraient, moins elle semblait prometteuse comme approche thérapeutiquethérapeutique traitements, et la décision difficile a été prise d’arrêter le programme. Mais CHDI n’a pas simplement abandonné la caspase-6, souligne Pacifici. « Nous nous sommes assurés de clôturer correctement le projet et nous publions nos résultats, pour que quiconque serait intéressé puisse le reprendre. Nous sommes prêts à admettre que nous avions tort. »

Une nouvelle approche

Avec le silençage géniquesilençage génique Une approche pour traiter la MH, utilisant des molécules ciblant les cellules pour leur intimer de ne pas produire la protéine huntingtine nuisible et des médicaments prometteurs comme les inhibiteurs de phosphodiestérasePhosphodiestérase Une protéine qui dégrade l'AMP cyclique et le GMP cyclique (PDE) et les inhibiteurs de KMOKMO Kynurénine mono-oxygenase, une enzyme qui contrôle l'équilibre entre les substances chimiques nocives et les substances protectices qui entraînent la destruction des protéines. qui progressent rapidement vers les essais cliniques, si CHDI était une entreprise pharmaceutique ordinaire, ce serait peut-être le moment de faire une pause dans ses efforts pour découvrir de nouvelles cibles et développer de nouvelles molécules. Au lieu de cela, la Fondation vient de dévoiler une nouvelle approche du problème de l’étude et du développement de traitements pour la MH – en utilisant la biologie des systèmes.

Keith Elliston est le nouveau Vice-président de la Biologie des Systèmes de CHDI. « Les systèmes biologiques », explique Elliston, « ont une nature particulière qu’on ne peut pas comprendre en regardant les parties une par une. Nous devons regarder l’ensemble des parties comme un tout, plutôt que des composants individuels. »

Cela semble si sensé que nous nous demandons brièvement pourquoi quelqu’un ferait autrement. Elliston passe en mode historique. « La révolution de la biologie moléculaire a fondamentalement changé notre façon de penser la biologie. Elle nous a fait passer d’un état où nous regardions les systèmes entiers tels qu’ils fonctionnent, à un état où nous pouvions les décomposer jusqu’à leurs composants atomiques. Mais il est très clair que les systèmes biologiques sont beaucoup plus complexes que cela. »

D’accord, mais la maladie de Huntington n’est-elle pas fondamentalement un problème simple – un bégaiement génétique unique qui cause la mort des cellules cérébrales ? Pas tout à fait, dit Elliston. Une cellule avec la mutation MH a « changé sa nature – elle n’est pas morte, elle est toujours vivante, mais elle est fondamentalement altérée. Le défi est de découvrir comment elle a été altérée, puis comment nous pouvons ramener le système vers un état plus favorable ».

Elliston pense que la biologie des systèmes présente une nouvelle façon d’aborder le développement de médicaments. « La sagesse conventionnelle dit que si nous fabriquons un médicament qui modifie un seul point dans le système, nous pouvons changer la façon dont le système fonctionne. Mais les médicaments ont de nombreux effets différents, et c’est peut-être l’ensemble des effets qui pousse le système dans une direction ou une autre. »

Dans un sens, donc, il semble que la biologie des systèmes consiste à réaliser que nous avons toujours eu affaire à des systèmes, peut-être sans nous en rendre compte. Elliston a une analogie pertinente. « Si je pousse une épingle contre un ballon, je le fais éclater. Si je pousse avec ma main à plusieurs points, il change de forme. C’est la même chose avec la biologie. Plus je pousse doucement, plus j’ai de chances de le faire passer d’un état à un autre. »

L’ouverture et le partage sont des aspects importants du virage de CHDI vers la biologie des systèmes. La Fondation a de nombreux partenaires universitaires et industriels, et vise à combler les lacunes là où ces méthodes traditionnelles de travail ne sont pas toujours efficaces. « La chose clé que CHDI peut faire est de construire la base de données – quels sont les bons modèles dont nous avons besoin, quels sont les mécanismes de la maladie – quand nous rassemblons ces éléments et les emballons, nous pouvons essentiellement lancer des programmes MH dans toute l’industrie pharmaceutique, parce que nous avons fait la biologie. »

« Big pharma »

L’année a été mitigée pour l’industrie pharmaceutique et la maladie de Huntington. Les familles touchées par la MH ont été naturellement déçues lorsque Novartis a annoncé l’arrêt de son programme sur les maladies neurodégénératives, y compris ses travaux sur la MH.

Pendant ce temps, un autre géant pharmaceutique, Pfizer, a annoncé d’excellents résultats préliminaires de sa collaboration avec CHDI, pour développer des médicaments PDE visant à améliorer le fonctionnement des connexions synaptiques entre les neurones. Pfizer prévoit maintenant un essai de médicament qui pourrait commencer dès 2013.

Pacifici reste positif concernant l’implication parfois imprévisible des entreprises pharmaceutiques commerciales dans la recherche sur la MH. « Parce que CHDI a le luxe du long terme et les ressources financières », dit-il, « nous pouvons nous élever au-dessus de ça. C’est décevant quand une entreprise change ses priorités, mais notre stratégie a été de nous assurer que rien sur le chemin critique n’échappe à notre contrôle. »

À partir de petites graines

CHDI s’est réinventé cette année avec un nouveau logo – un arbre fait de structures connectées – représentant la chimie des molécules médicamenteuses, ou peut-être les systèmes biologiques d’Elliston. C’est une image appropriée, car les semis que CHDI a plantés et nourris ces sept dernières années se sont souvent révélés fragiles et difficiles à cultiver. Mais il y a un réel sentiment, tant au sein de la Fondation que dans la communauté mondiale des chercheurs sur la MH, que leurs efforts seront récompensés et toutes les raisons de croire que les prochains essais de médicaments « conçus spécifiquement pour la MH » porteront leurs fruits. Ou, au minimum, fourniront un abri contre la tempête.

En savoir plus

• Notre interview de 2011 avec la direction de CHDI