Une nouvelle étude suggère qu’un ‘biomarqueur’ proposé pour la maladie de Huntington n’est pas utile

Un type spécifique de dommage appelé ‘stress oxydatif’ pourrait contribuer à la maladie et à la mort des cellules dans la maladie de Huntington. Des rapports précédents avaient suggéré que les niveaux sanguins d’un marqueur chimique du stress oxydatif pourraient être un ‘biomarqueur’ pour les essais cliniques de la MH. Mais un travail nouvellement publié suggère fortement que ce n’est finalement pas un biomarqueur utile. Est-ce une mauvaise nouvelle ?

Pourquoi nous avons besoin de biomarqueurs

Tous ceux qui travaillent sur la maladie de Huntington partagent l’objectif de développer des thérapies efficaces pour les patients. Pour y arriver, nous devons développer des médicaments. Et pour obtenir des médicaments, nous devons mener des essais cliniques pour tester si ces médicaments sont efficaces.

Mais comment savoir si un traitement est efficace ? Que signifie ‘impacter le cours de la MH’ ?

Avec certains médicaments, il est facile de voir qu’ils fonctionnent, car ils ont clairement un effet bénéfique sur les symptômes de la MH, comme les mouvements associés à la maladie.

Idéalement, nous aimerions aller au-delà des symptômes et trouver des médicaments qui préviennent, ralentissent ou arrêtent réellement la dégénérescence des cellules cérébrales causée par la MH.

C’est difficile dans la maladie de Huntington et d’autres maladies cérébrales, car nous ne pouvons pas regarder directement le cerveau pour voir si le médicament fonctionne. Un biomarqueur est quelque chose que nous pouvons mesurer, qui peut nous donner un indice sur ce qui se passe dans le cerveau.

Les biomarqueurs sont vraiment importants car ils ont le potentiel d’accélérer les progrès vers des traitements efficaces. Nous voulons des mesures fiables et simples à réaliser, qui nous renseignent sur ce qui se passe dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington, sans avoir à ouvrir leur crâne.

Si nous avions de bons biomarqueurs, nous pourrions les utiliser pour aider à déterminer si un nouveau médicament a un effet bénéfique dans un futur essai de médicament pour la MH.

Le stress oxydatif dans la MH

L’un des déchets générés par toutes les cellules du corps, y compris le cerveau, est un composé chimique appelé 8OHdG. Le nom chimique – 8-hydroxy-déoxy-guanosine – est un peu long, mais c’est un composé chimique assez simple à comprendre.

Tous nos gènes sont écrits dans un langage chimique que nous appelons ADN. L’ADN lui-même est composé de 4 ‘lettres’, que les scientifiques appellent ‘bases’. L’une de ces bases s’appelle guanosine, que nous abrégeons en ‘G’ lorsque nous parlons du code génétique.

Si tu veux une anecdote pour impressionner tes amis, tu peux leur dire que ‘guanosine’ tire son nom des excréments d’oiseaux – ‘guano’. La première personne malchanceuse à isoler la guanosine l’a fait en utilisant du guano comme matière première.

Nos cellules subissent constamment toutes sortes de stress. L’un des types de stress les plus importants est appelé ‘stress oxydatif’. En gros, nous avons besoin d’oxygène pour satisfaire notre besoin d’énergie, mais c’est une molécule dommageable. Et le 8OHdG est un composé chimique qui est produit lorsque l’oxygène endommage l’ADN.

En 1997, le Dr Flint Beal du Weil Cornell Medical College a dirigé une équipe qui a observé des niveaux accrus de 8OHdG dans le cerveau de personnes décédées de la maladie de Huntington. Cela, et un grand nombre de travaux ultérieurs sur des animaux, ont conduit à l’idée que la MH est associée à un stress oxydatif accru.

Travaux précédents

Sur la base de ces idées sur l’augmentation du stress oxydatif dans la maladie de Huntington, en 2006, un groupe dirigé par les Drs Diana Rosas et Steve Hersch du Massachusetts General Hospital, à Boston, a examiné les niveaux de 8OHdG dans le sang de patients atteints de MH qui participaient à un essai de médicament.

Ce qu’ils ont trouvé était très intéressant – ils ont constaté que les patients atteints de MH avaient des niveaux de 8OHdG beaucoup plus élevés que les sujets témoins de l’essai. En fait, plus de trois fois plus de 8OHdG – une augmentation spectaculaire.

Le médicament testé dans l’essai était la créatine qui, pensait-on, pourrait calmer le stress oxydatif. Et en effet, l’administration de créatine à ces patients semblait réduire leurs niveaux de 8OHdG.

Sur la base des résultats de cet essai relativement petit et court, la créatine est maintenant testée sur jusqu’à 650 patients atteints de MH, sur une durée beaucoup plus longue. Ce nouvel essai, appelé CREST-E, mesurera également les niveaux de 8OHdG dans le sang.

Alors que nous dit le 8OHdG ?

Des travaux plus récents ont suggéré que le 8OHdG n’est pas aussi utile que nous l’espérions initialement. Pour qu’un biomarqueur soit utile, nous espérerions voir des changements dans ses niveaux avant que les gens ne deviennent très malades de la maladie de Huntington. Sinon, nous ne pourrons pas utiliser le biomarqueur pour mener l’essai que tout le monde veut réaliser – celui qui prouve qu’un médicament peut prévenir ou retarder l’apparition de la MH.

En 2012, nous avons vu des travaux sur le 8OHdG de la part des scientifiques de l’étude PREDICT-HD. Cette étude observationnelle examine les personnes qui ont la mutation MH, mais pas encore de symptômes de la maladie. Ce sont les types de personnes que nous aimerions traiter un jour, donc rechercher des changements dans cette population est une première étape vraiment importante pour développer de bons essais de médicaments.

Les niveaux de 8OHdG ont été mesurés dans le sang des participants à PREDICT-HD. Dans ce groupe, il y avait des changements très subtils dans les niveaux de 8OHdG. Une analyse mathématique complexe a suggéré qu’il pourrait y avoir une augmentation des niveaux de 8OHdG chez les personnes porteuses d’une mutation MH, mais le changement était très subtil.

Plus déroutant encore, les chercheurs de PREDICT-HD ont utilisé deux technologies différentes pour mesurer réellement le 8OHdG et ont trouvé des résultats contradictoires. Une technologie a montré cette augmentation subtile, et l’autre n’a montré aucune différence du tout.

Nouveaux travaux pour clarifier la valeur du 8OHdG

C’était déroutant, et il était difficile de savoir si le 8OHdG devait être mesuré chez les patients atteints de MH comme biomarqueur.

Dans l’espoir de clarifier cette question, des scientifiques de la Fondation CHDI et de l’étude TRACK-HD ont conçu une nouvelle étude, spécifiquement axée sur la compréhension de ce qui se passe avec le 8OHdG dans le sang des patients atteints de MH et des porteurs de la mutation. Leur travail vient d’être publié dans la revue Neurology.

Tout d’abord, ces scientifiques ont soigneusement testé la précision de leurs technologies de mesure. C’est important, car sans mesures précises, aucun résultat ne peut être fiable.

Avec une compréhension claire de la précision de leurs outils, l’équipe s’est tournée vers 320 échantillons de sang de l’étude TRACK-HD. Cette étude a examiné attentivement les personnes porteuses de la mutation MH sur une période de trois ans.

En utilisant les deux techniques de mesure, cette étude minutieuse prouve très clairement qu’il n’y a aucune différence dans les niveaux de 8OHdG dans le sang des personnes porteuses de la mutation MH. Les niveaux n’étaient pas élevés au départ et n’ont pas changé au fur et à mesure que la maladie progressait. Cela signifie que les niveaux de 8OHdG ne sont pas un bon biomarqueur pour les essais sur la MH.

Alors c’est une mauvaise nouvelle, non ?

Cela peut sembler mauvais – initialement, nous pensions que le 8OHdG pourrait être une bonne mesure sanguine pour les essais de médicaments contre la MH, et maintenant nous savons que ce n’est pas le cas.

Mais nous pensons en fait que c’est une information très utile. Il est difficile de progresser dans le développement de nouveaux biomarqueurs si nous travaillons toujours sur ceux qui ne fonctionnent pas. Savoir que le 8OHdG n’est pas utile nous permet de concentrer nos ressources limitées sur des biomarqueurs plus prometteurs.

C’est ainsi que la science est censée fonctionner ! La science est cumulative, même quand elle semble négative. Chaque étude s’appuie sur ce que nous savions avant, nous rapprochant un peu plus du développement des traitements et de la réalisation des essais qui mènent à des médicaments efficaces pour la maladie de Huntington.

Des études comme PREDICT-HD et TRACK-HD nous ont donné un large éventail de biomarqueurs potentiels à explorer. En éliminer un signifie simplement que nous sommes un pas plus près d’en trouver un qui fonctionne.

En savoir plus

• Nouvel article ‘8OHdG n’est pas un biomarqueur de l’état ou de la progression de la maladie de Huntington’ dans Neurology (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article de 2006 par Hersch, Rosas et collègues rapportant 8OHdG comme un possible biomarqueur (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article de 2012 du groupe PREDICT-HD examinant 8OHdG dans le sang (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)