Un épissage dangereux : une nouvelle façon de penser à la protéine nocive de la maladie de Huntington
Des chercheurs découvrent une nouvelle façon dont les fragments nocifs de la protéine huntingtine sont produits dans les neurones.
Les chercheurs travaillent d’arrache-pied pour comprendre exactement comment le gène étendu de la maladie de Huntington cause des dommages. Des travaux récents d’un groupe britannique ont découvert un nouvel indice pour aider à résoudre ce mystère. Il s’avère qu’un traitement défectueux de la « recette » de la huntingtine produit un fragment court et nocif de la protéine huntingtine.
Le livre de cuisine, la recette et la tarte aux cerises
La maladie de Huntington est causée par une expansion indésirable du gène de la huntingtine. Mais les gènes sont faits d’ADN, et c’est la protéine huntingtine étendue qui cause le problème. Comment passe-t-on de l’ADN à la protéine ? Via une molécule messagère intermédiaire appelée ARN.
Il peut être utile d’imaginer une grand-mère trop zélée qui garde son livre de cuisine enfermé dans un coffre-fort pour qu’il ne soit pas abîmé dans la cuisine. Quiconque veut faire sa célèbre tarte aux cerises doit aller dans le coffre-fort, faire une photocopie de la recette et sortir dans la cuisine pour rassembler les ingrédients.
De la même manière, nos cellules protègent notre ADN dans le noyau cellulaire. Des copies ARN des gènes sont faites dans le noyau, et transportées à l’extérieur, où elles sont « traduites » en protéines. Les messages ARN agissent comme des recettes indiquant à la cellule exactement quels ingrédients utiliser pour fabriquer la protéine.
Dans le cas d’un gène huntingtine étendu, la copie ARN de la recette est également étendue. La protéine finale a trop d’« ingrédients » et n’est pas formée correctement. Bien que nous sachions que cette expansion cause la maladie de Huntington, on ne comprend toujours pas exactement comment la protéine étendue cause des problèmes dans les neurones.
Le long et le court
Le gène de la huntingtine est très long – l’un des plus longs gènes que nous ayons – et contient la recette d’une très grande protéine. Mais la région anormalement étendue se trouve tout au début du gène : la première ligne de la recette, si tu veux.
Une chose que les chercheurs ont remarquée est que les cellules cérébrales des patients atteints de la MH et des modèles de souris contiennent des versions très courtes de la protéine huntingtine – seulement les cinq premiers pour cent environ.
Alors comment ces fragments se forment-ils ? Jusqu’à présent, on pensait que des protéines spéciales ‘coupantes’ découpaient la protéine huntingtine en fragments.
Cependant, les fragments qui contiennent l’expansion anormale sont nocifs pour les cellules cérébrales. Des chercheurs dirigés par le Prof Gill Bates du King’s College de Londres ont suggéré qu’il y avait une autre façon possible pour ces fragments de se former, et cela se produit au stade où la copie ARN de la recette est faite.
La salle de montage
Rappelle-toi que les gènes sont faits d’ADN, qui est copié en ARN, qui est ensuite traduit en protéine. Simple, non ? Mais comme pour la plupart des choses dans la nature, il y a une autre couche de complexité à considérer.
« L’épissage, où le charabia non codant est retiré du message ARN, se passe mal dans la maladie de Huntington. »
En fait, les gènes contiennent des régions codantes et non codantes qui sont disposées en séquence comme les rayures d’un zèbre. Seules les régions codantes du gène finissent en protéine, tandis que les régions non codantes sont sautées.
Donc dans le processus de copie de l’ADN en ARN, d’abord une copie est faite du gène entier, puis les régions non codantes sont retirées de l’ARN, dans un processus appelé épissage.
Si on se réfère à notre analogie du livre de cuisine de grand-mère, on peut imaginer que le livre de cuisine a des lignes de charabia insérées parmi les instructions. La recette entière, charabia inclus, est photocopiée à l’intérieur du coffre-fort, mais la copie est découpée et recollée, sans le charabia, avant de sortir dans la cuisine.
Alors, qu’y a-t-il de nouveau ?
En étudiant des souris, l’équipe de Bates a découvert que l’étape d’épissage, où le charabia non codant est retiré du message ARN, se passe mal si l’ARN de la huntingtine est étendu, comme c’est le cas dans la maladie de Huntington.
Chez les souris normales, la région non codante était correctement épissée et les deux premières régions codantes étaient correctement jointes pour former un message complet et sensé.
Mais chez les souris conçues pour porter un gène huntingtine étendu, la première région non codante n’était pas correctement retirée. Dans cette région de charabia se trouve un signal disant à la cellule de « couper cet ARN court ». En conséquence, les souris avec un gène HD étendu produisent un message ARN court supplémentaire composé uniquement de la première région codante et d’une partie de la région non codante.
Une fois que ce court message ARN est traduit en protéine, les souris se retrouvent avec un court fragment de la protéine huntingtine, contenant la région étendue : le même court fragment qu’on pense être nocif dans la MH.
L’équipe a examiné des échantillons de patients atteints de la maladie de Huntington. Le message ARN et la protéine anormalement courts ont été trouvés chez certains, mais pas tous. Cela peut être dû au fait que la production des petits fragments varie entre différentes régions du corps ou entre les patients.
Comment l’expansion dans la copie ARN perturbe-t-elle le processus d’épissage ? L’équipe de Bates a montré qu’une protéine normalement responsable de l’édition des molécules de message ARN se colle en fait à l’ARN huntingtine étendu, mais pas à l’ARN huntingtine normal. Il se peut que ce collage inapproprié interfère avec l’épissage correct, résultant en la copie ARN courte et défectueuse de la huntingtine.
Que faire de cet indice ?
Cette étude nous aide à comprendre une nouvelle façon possible dont les fragments nocifs de la protéine huntingtine sont générés.
Nos cerveaux et nos neurones sont des choses complexes, et ce nouveau mécanisme n’est peut-être pas la seule façon dont les fragments nocifs de huntingtine se forment. Le mécanisme traditionnel de ‘coupure’ n’est pas exclu par cette nouvelle découverte, et en fait, les deux mécanismes pourraient se produire en même temps.
De plus, les fragments nocifs ne sont probablement pas la seule façon dont la protéine huntingtine étendue cause des dommages.
Mais cette nouvelle information est un ajout important à notre connaissance de la façon dont la huntingtine étendue se comporte dans le cerveau. Et plus nous en savons, mieux nous sommes équipés pour aborder le problème.
Une implication possible de ce travail concerne les thérapies dites de ‘silençage génique’ pour la maladie de Huntington, qui visent à réduire la production de la protéine huntingtine, en se collant à ses molécules de message ARN et en disant aux cellules de s’en débarrasser.
Jusqu’à présent, on pensait que tout l’ARN de huntingtine dans la cellule était la version complète. Les chercheurs devront garder à l’esprit qu’une partie de la protéine huntingtine nocive peut provenir d’un message ARN plus court, qui pourrait être manqué par certains médicaments de silençage génique.
Heureusement, puisque nous avons déjà vu des médicaments de silençage génique fonctionner dans plusieurs modèles animaux de la MH, il est clair que cette nouvelle recherche n’invalide pas cette approche. En fait, en améliorant notre compréhension, elle nous donne de nouvelles façons de comprendre comment le gène HD cause la maladie de Huntington, et ajoute ‘l’épissage anormal’ à notre liste de cibles possibles pour résoudre le problème.
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Sources et références
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