Une protéine de réparation de l’ADN modifie la stabilité des longues séquences CAG dans le gène de la maladie de Huntington
La réparation de l’ADN est un processus crucial pour les cellules, mais des erreurs dans ce processus pourraient expliquer l’« instabilité des répétitions » dans la MH
La protéine MSH3 remplit une fonction importante dans les cellules, en recherchant et en aidant à réparer les erreurs génétiques et l’ADN endommagé. Cependant, une nouvelle étude des scientifiques de l’Université de Toronto et de l’Hôpital pour enfants malades suggère que MSH3 pourrait favoriser la progression de la maladie de Huntington en augmentant l’instabilité des répétitions CAG dans le cerveau.
Le problème de l’instabilité génétique
La cause fondamentale de la maladie de Huntington est bien établie. Un segment répétitif de trois éléments constitutifs du code génétique Cytosine-Adénosine-Guanine (ou plus simplement, « C-A-G ») près du début du gène HD est excessivement long chez les personnes qui développent la maladie.
La répétition CAG montre une grande diversité dans la population, même chez les individus non affectés. Les longueurs normales de répétition peuvent varier entre 6 et 36, tandis que les répétitions de plus de 40 conduisent invariablement à la maladie de Huntington.
Mais la longueur de la répétition CAG a d’autres propriétés prédictives. Non seulement le nombre de répétitions peut déterminer si une personne développera ou non la maladie de Huntington, mais il peut aussi prédire approximativement l’âge auquel les symptômes de la maladie peuvent commencer à apparaître. Plus la répétition est longue, plus l’apparition de la MH est précoce, en moyenne.
Dans les familles porteuses de la mutation, la MH présente parfois une « anticipation » – une façon technique de dire que l’apparition de la maladie peut devenir plus précoce à chaque génération successive. Les scientifiques ont découvert que cette anticipation peut s’expliquer par un événement biologique appelé « instabilité génétique ».
L’instabilité fait référence à une tendance des séquences répétitives d’ADN à s’allonger tout au long de la vie d’un individu. Cela peut provoquer, par exemple, l’allongement de la région C-A-G dans le gène HD.
Pour des raisons qui ne sont pas comprises, l’instabilité génétique se produit plus souvent dans certains tissus et types cellulaires que dans d’autres. Par exemple, alors que les longueurs de répétition sont assez stables dans le sang (où les échantillons sont prélevés pour les tests génétiques de la MH), elles s’allongent souvent dans les cellules spermatiques.
Cette instabilité génétique explique pourquoi l’anticipation se produit dans la MH. Les répétitions ont tendance à s’allonger, causant en moyenne une apparition plus précoce chez les enfants que chez leurs parents. Comme cette expansion est particulièrement fréquente dans les cellules spermatiques, les expansions sont plus probables dans les gènes HD hérités des pères que des mères.
Les effets intergénérationnels de l’instabilité génétique sont connus depuis assez longtemps. Cependant, des études plus récentes mettent en lumière comment elle peut également affecter le pronostic de la maladie chez les patients individuels.
L’instabilité dans le cerveau
Les dommages cérébraux dans la maladie de Huntington suivent un schéma spécifique : toutes les parties du cerveau ne dégénèrent pas dans la même mesure. Les parties du cerveau les plus vulnérables à la mort dans la MH sont appelées le striatum et le cortex cérébral. Il est intéressant de noter que les scientifiques ont découvert que ces régions cérébrales sont aussi les zones qui montrent les niveaux les plus significatifs d’instabilité des répétitions.
Puisque la longueur des répétitions est si étroitement associée à l’âge d’apparition de la MH, l’allongement de la répétition CAG dans ces régions cérébrales pourrait possiblement expliquer pourquoi elles sont sélectivement perdues dans la maladie. Pour appuyer davantage cette idée, les patients MH qui présentent les dommages cérébraux les plus sévères sont ceux qui ont les niveaux les plus élevés d’instabilité des répétitions CAG.
Ces découvertes soulèvent une question importante. Pourquoi certains patients MH ont-ils des niveaux plus élevés d’instabilité génétique dans le cerveau ? Quel problème survient en premier, est-ce que plus de dommages cérébraux causent une instabilité accrue, ou est-ce que l’instabilité cause des dommages cérébraux plus graves ?
Dans une tentative d’aborder cette question de front, une équipe dirigée par le Dr Christopher Pearson à l’Hôpital pour enfants malades de Toronto a recherché des gènes qui pourraient contrôler les différences d’instabilité génétique d’une personne à l’autre. Dans cette quête, un gène, appelé MSH3, est apparu comme le principal candidat.
« Malheureusement, l’un des sous-produits du processus de réparation est que des répétitions CAG supplémentaires peuvent être introduites par erreur dans la séquence. Comme une avalanche, plus il y a de répétitions ajoutées, plus le problème initial s’aggrave. C’est la racine de l’instabilité génétique. »
Les preuves
Pour rechercher des gènes qui pourraient contrôler l’instabilité génétique, les chercheurs ont ajouté un petit fragment toxique du gène de la maladie de Huntington dans deux différentes souches de souris. Différentes souches de souris sont un peu comme des personnes de différentes familles, ou différentes races de chiens – bien qu’elles soient toutes des souris, elles ont des origines génétiques distinctes.
Les chercheurs ont découvert que l’instabilité du gène de la maladie de Huntington se produisait dans une souche de souris (appelée B6), mais pas dans l’autre (appelée CBy). À partir de recherches antérieures sur l’instabilité génétique, menées par le laboratoire Pearson et d’autres, les chercheurs ont soupçonné que la différence dramatique entre les souris pourrait se résumer à des variations dans un processus biologique particulier, appelé réparation des mésappariements, et plus spécifiquement l’un de ses acteurs majeurs, la protéine MSH3.
Pour tester si les différences génétiques dans MSH3 causaient l’altération de l’instabilité des répétitions, les scientifiques ont transféré le gène MSH3 des souris CBy (qui ne montraient pas auparavant d’expansion CAG) dans la souche B6, et vice versa.
Les résultats ont été spectaculaires. L’échange des gènes entre les souches de souris a provoqué un renversement complet de l’instabilité des répétitions. Les souris CBy, qui étaient auparavant immunisées contre les augmentations de la longueur des répétitions, sont maintenant devenues la souche avec les niveaux les plus élevés, tandis que la souche B6 ne montrait presque plus d’instabilité des répétitions. L’effet suivait le gène MSH3 !
Pour déterminer ce qui pourrait causer la divergence, les chercheurs ont examiné les séquences génétiques du gène MSH3 des deux souches de souris. Dans la souche CBy, une seule mutation a été identifiée comme ayant un effet significatif sur la fonction de MSH3. Cette unique mutation rendait la protéine MSH3 instable et rapidement dégradée par la cellule. En conséquence, toute MSH3 produite par les cellules serait rapidement décomposée et recyclée, réduisant substantiellement ses niveaux globaux.
Ces découvertes suggéraient deux choses : premièrement, si une personne portait naturellement une mutation similaire dans son gène MSH3, elle pourrait aussi avoir une instabilité réduite des répétitions CAG, et donc un meilleur pronostic de la maladie, et deuxièmement, que développer des médicaments ciblant MSH3 pourrait être précieux pour le traitement de la maladie de Huntington, en supposant que l’instabilité soit importante.
La réparation des mésappariements et la protéine MSH3
Alors que fait exactement MSH3, et comment pourrait-elle être capable d’impacter le pronostic de la maladie de Huntington ? Pour mieux expliquer cela, nous devons en apprendre un peu plus sur ce processus biologique si important mentionné précédemment, la réparation des mésappariements de l’ADN.
La réparation de l’ADN, en général, est un processus nécessaire qui permet à nos cellules de corriger les erreurs, ou mutations, qui surviennent dans notre code génétique. Ces mutations peuvent être causées par de multiples événements, certains provenant d’activités cellulaires normales et d’autres de dommages environnementaux, comme les rayons UV ou les produits chimiques. Certaines atteintes génétiques peuvent provoquer des cassures dans l’ADN, tandis que d’autres introduisent des mutations ponctuelles – des changements dans la séquence des lettres de l’ADN.
Les protéines de réparation des mésappariements, comme MSH2, MSH3 et MSH6 recherchent deux types différents d’erreurs génétiques : les « mésappariements » qui se produisent lorsque l’ADN est copié dans les cellules en division, et les petites boucles qui peuvent se former dans l’ADN après une cassure simple brin.
Les répétitions CAG qui causent la MH sont particulièrement susceptibles à la formation de ces petites boucles d’ADN. La raison est liée aux propriétés fondamentales de l’ADN qui lui permettent d’être copié dans la cellule.
Crédit image : Madeleine Price Ball
Beaucoup de gens ont entendu dire que l’ADN est une « double hélice ». Cela signifie essentiellement qu’il est composé de deux brins qui forment une structure en spirale. Ces brins d’ADN sont souvent décrits comme des copies l’un de l’autre, ou une image miroir, mais ce n’est que partiellement vrai.
L’ADN est composé de seulement 4 différents éléments constitutifs génétiques appelés nucléotides, qui sont nommés cytosine (C), guanine (G), adénosine (A) et thymidine (T). C a une affinité naturelle pour G, tandis que A est attiré par T.
Quand l’ADN est répliqué, la double hélice est séparée en deux brins individuels. Des machines moléculaires spécialisées, appelées « polymérases » lisent alors le code génétique, une lettre à la fois, générant un nouveau second brin et, à leur tour, une nouvelle copie de l’ADN.
Pour ce faire, les polymérases exploitent les affinités naturelles des nucléotides. Par exemple, lorsque la machinerie atteint un C dans la séquence génétique, elle recrute un G dans le brin d’ADN en croissance, et lorsqu’elle détecte un T, elle l’apparie avec un A. C’est pourquoi nous disons que les deux brins d’ADN ne sont pas exactement une copie l’un de l’autre. Ils fournissent l’information pour faire le second brin, mais ils ne sont pas une réplique.
Maintenant, revenons aux répétitions CAG. Lorsqu’un brin d’ADN se casse près ou à l’intérieur d’une longue répétition CAG, il peut libérer ce brin pour former une boucle en raison de l’affinité naturelle des C et des G dans sa séquence.
Deux protéines de réparation des mésappariements, MSH2 et MSH3 s’associent pour rechercher et réparer ces types de boucles d’ADN. Malheureusement, l’un des sous-produits du processus de réparation est que des répétitions CAG supplémentaires peuvent être introduites par erreur dans la séquence. Comme une avalanche, plus il y a de répétitions ajoutées, plus le problème initial s’aggrave. C’est la racine de l’instabilité génétique.
Alors que se passe-t-il exactement chez les souris CBy qui les rend résistantes à l’expansion des répétitions ? Rappelez-vous, les chercheurs ont découvert que les souris CBy avaient une mutation dans la séquence génétique de MSH3 qui rendait la protéine instable. Avec moins de MSH3 disponible pour trouver et corriger les boucles d’ADN dans la répétition CAG du gène HD – introduisant possiblement des CAG supplémentaires dans le processus – l’instabilité génétique s’est arrêtée.
Quelle est la prochaine étape ?
Que signifie tout cela pour les patients atteints de la maladie de Huntington ? Pour l’instant, cela suggère simplement que l’une des raisons pour lesquelles il y a une variation dans l’âge d’apparition entre les personnes ayant des longueurs de répétition égales pourrait être due à une capacité variable de leurs protéines MSH3 à réparer ces boucles d’ADN. Si des personnes portaient une mutation similaire à celle identifiée chez les souris, elles pourraient avoir une progression retardée de la maladie.
En théorie, l’étude suggère également que si nous pouvions modifier l’activité de la protéine MSH3 chez les patients MH, nous pourrions modifier la quantité d’instabilité des répétitions dans leur gène HD. Si l’instabilité des répétitions est importante pour le développement de la MH, cela pourrait théoriquement ralentir le développement de la maladie.
Le défi de cibler MSH3, cependant, est que la réparation de l’ADN est un processus important pour toutes les cellules du corps. Si les mutations dans les gènes ne peuvent pas être corrigées efficacement, elles ont le potentiel de s’accumuler et de causer le cancer. Il reste à voir si la perturbation de l’activité de MSH3 pourrait être tolérée suffisamment pour prévenir l’apparition de la MH, sans causer d’autres maladies graves.
Cette étude ne fait aucune promesse sur le potentiel thérapeutique de la recherche, mais ils ont certainement créé un intérêt pour le suivi de MSH3 chez les patients. Plus nous en savons sur les différents gènes qui peuvent affecter la maladie de Huntington, mieux l’information peut être utilisée pour fournir de meilleurs soins aux patients grâce à un pronostic plus précis de la maladie.
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