Médicament de silençage génique sûr chez les patients atteints de SLA… place aux essais pour la maladie de Huntington
Le médicament de silençage génique injecté dans le liquide spinal chez les patients SLA s’avère sûr. Bonne nouvelle pour les essais HD similaires prévus.
Les médicaments de silençage génique, qui disent aux cellules d’arrêter de fabriquer la protéine huntingtine nocive, font partie des principales approches développées pour lutter contre la maladie de Huntington. Un essai humain dans la maladie du motoneurone utilisant des médicaments de silençage génique ‘ASO’ vient de montrer que les médicaments et leur méthode d’administration sont sûrs, renforçant les plans pour lancer des essais cliniques de ces médicaments dans la HD.
Le silence génique, c’est de l’or
Les protéines anormales ou mutantes sont la cause de nombreuses maladies cérébrales, y compris la maladie de Huntington. Les traitements de ‘silençage génique’ sont des médicaments sur mesure qui disent aux cellules d’arrêter de fabriquer une protéine nocive particulière. Un gène est une recette pour une protéine, mais les cellules fabriquent une ‘copie de travail’ du gène, contenant des instructions qui sont lues encore et encore pour construire la protéine de nombreuses fois. Les médicaments de silençage génique sont soigneusement conçus pour s’attacher à la molécule messagère d’une protéine choisie, afin qu’elle ne puisse pas être lue et que moins de sa protéine soit fabriquée.
Les médicaments de silençage génique sont probablement la principale approche actuellement développée pour lutter contre la maladie de Huntington. De nombreux médicaments de silençage génique ont bien fonctionné dans les modèles animaux de HD. Il existe plusieurs ‘variétés’ de silençage génique qui utilisent des structures chimiques légèrement différentes et des méthodes différentes pour faire pénétrer le médicament dans le cerveau.
Cet article concerne un essai patient d’oligonucléotides antisens ou ASO. Les ASO sont une variété particulière de silençage génique qui ont la capacité de se répandre assez bien dans le système nerveux lorsqu’ils sont injectés dans le liquide cérébrospinal, et sont capables de franchir le ‘poste de contrôle douanier’ de notre cerveau connu sous le nom de barrière hémato-encéphalique – un problème majeur auquel font face les scientifiques qui développent des médicaments pour les maladies cérébrales.
Qui est Lou ?
Les patients de cet essai avaient une maladie qui porte trois noms – sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie du motoneurone et maladie de Lou Gehrig. Gehrig était un célèbre joueur de baseball qui souffrait de cette maladie qui affecte les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, menant finalement à la paralysie et à la mort.
Dans la maladie de Huntington, tous les patients ont la même mutation génétique dans le gène responsable de la fabrication de la protéine huntingtine. Dans la SLA, seul un petit pourcentage de patients a une mutation génétique connue. Environ 2 % ont une mutation particulière dans une protéine appelée superoxyde dismutase 1 (SOD1), qui cause une forme familiale ou héréditaire de la maladie.
Alors que des travaux sont en cours pour développer des médicaments ASO de silençage génique pour la maladie de Huntington, le tout premier essai humain d’ASO pour traiter une maladie du système nerveux vient de se terminer dans la SLA. L’essai était un effort collaboratif de chercheurs de la Washington University School of Medicine, du Massachusetts General Hospital, de la Johns Hopkins University et du Methodist Neurological Institute, en partenariat avec Isis Pharmaceuticals. Les résultats ont récemment été rapportés dans le journal Lancet Neurology.
Les chercheurs ont entrepris de tester le profil de sécurité d’ASO expérimentaux qui visent à silencer le gène SOD1. Tous les patients avaient été testés génétiquement et il avait été découvert qu’ils avaient des mutations dans SOD1 causant leur SLA. Pour la première fois, des ASO ont été injectés directement dans le liquide qui baigne le cerveau et la moelle épinière, appelé liquide cérébrospinal (LCS).
Comment ont-ils procédé ?
« Les ASO sont une variété particulière de silençage génique qui ont la capacité de se répandre assez bien dans le système nerveux lorsqu’ils sont injectés dans le liquide cérébrospinal »
Cet essai clinique a inscrit vingt et un patients SLA dans quatre groupes différents. Dans chaque groupe, certains patients ont reçu un ‘placebo’ inactif, tandis que d’autres ont reçu le médicament actif. La dose de médicament était différente dans chaque groupe. Une petite pompe électronique a été placée chirurgicalement sous la peau et a délivré en continu de petites quantités de médicament lentement par un cathéter vers le liquide cérébrospinal. Tu peux voir cela comme similaire à l’anesthésie spinale que les femmes peuvent avoir pendant l’accouchement, mais durant beaucoup plus longtemps.
La sécurité d’abord !
Une chose importante à noter est que l’objectif de cette étude clinique n’était pas de voir si ce médicament ASO guérirait la SLA, mais plutôt de surveiller la sécurité et la tolérabilité d’une dose unique de l’ASO Isis qui diminue le niveau de la protéine SOD1. De plus, les chercheurs voulaient examiner si le médicament franchissait avec succès le système de contrôle du cerveau en utilisant le système de délivrance par pompe. Suite à l’essai, les chercheurs ont conclu que le profil de sécurité était très bon. Aucun des participants à l’étude n’a eu de problèmes de sécurité ou de tolérabilité graves liés à la procédure ou à l’injection de l’ASO test. Un des effets secondaires que la plupart des patients ont signalé était une sorte de mal de tête temporaire ou de douleur dorsale après la procédure de délivrance du médicament et la collecte de liquide spinal, ce qui était probablement dû à la procédure elle-même plutôt qu’au médicament. En plus d’examiner le profil de sécurité du médicament, après les injections, les chercheurs ont pris des échantillons pour vérifier que le médicament de silençage circulait dans le liquide cérébrospinal des patients, et qu’il augmentait après le traitement puis était rapidement éliminé par le corps – tout cela a été confirmé.
Ont-ils atteint la cible ?
Puisque l’objectif du médicament ASO est de réduire les niveaux de la protéine SOD1, il semble raisonnable de se demander si le médicament l’a fait ou non. Mais rappelle-toi, c’était un essai de sécurité pour avoir une idée de savoir si l’administration d’ASO dans le système nerveux est dangereuse. Les chercheurs n’avaient aucune vraie attente que leur traitement, fourni à de faibles doses pendant une courte période, altérerait les niveaux de la protéine SOD1 mutante. Ils ont analysé les niveaux de la protéine SOD1 dans le LCS mais n’ont trouvé aucun changement. Toutes les doses du médicament étaient faibles, et des doses plus élevées seront probablement nécessaires dans les futures études pour efficacement ‘silencer’ la protéine toxique.
Plus d’indices
Les chercheurs ont pu examiner les niveaux de SOD1 dans la moelle épinière d’un participant à l’essai qui est mort de SLA quelques mois après le traitement. Ils ont trouvé que quand ils ont comparé le tissu de ce patient à celui d’autres personnes avec la maladie, ses niveaux de protéine SOD1 étaient dans la fourchette basse de la normale. De plus, une partie du médicament ASO était détectable dans la moelle épinière de cette personne. Cela suggère que les médicaments ASO peuvent être capables de rester pendant assez longtemps.
Et maintenant ?
Le médicament ASO dans cet essai a été développé et fabriqué par Isis Pharmaceuticals. Une partie de leur succès vient de modifications chimiques intelligentes qu’ils apportent à leurs ASO pour les faire durer plus longtemps dans le corps et bien adhérer à leurs cibles. La compagnie travaille à fabriquer des ASO pour traiter plusieurs maladies incluant Huntington. Pour le silençage de SOD1 dans la SLA, ils prévoient de modifier chimiquement les ASO avant de commencer d’autres essais de sécurité et de traitement médicamenteux, probablement avec des doses plus élevées et des temps de traitement plus longs.
Crédit image : A.D.A.M. Inc.
À mesure que la dose augmente, ils surveilleront pour s’assurer que la thérapie ne cause pas de dommages nocifs au cerveau ou d’autres effets secondaires en diminuant les niveaux de protéine SOD1.
Qu’en est-il de la maladie de Huntington ?
Toute bonne nouvelle sur le silençage génique est à juste titre reçue avec une anticipation avide par les membres des familles touchées par la maladie de Huntington. Mais il vaut la peine de nous rappeler que le médicament utilisé dans cet essai ne fonctionnerait pas dans la HD, parce qu’il cible la protéine SOD1 plutôt que la huntingtine mutante. Les médicaments pour la maladie de Huntington devront être développés séparément et subir leurs propres tests de sécurité.
Il est aussi important de noter que le petit nombre de participants dans cet essai limite les conclusions sur la sécurité, même à propos de ce médicament ASO particulier dans la maladie du motoneurone. Des événements rares ou des effets secondaires pourraient ne pas se produire dans un si petit groupe.
Comme nous l’avons rapporté en avril, Isis pharmaceuticals a récemment fait un énorme accord de 30 millions de dollars avec la compagnie pharmaceutique Roche, pour travailler ensemble afin de faire entrer leurs ASO de silençage de huntingtine dans des essais cliniques pour la maladie de Huntington. Isis a mené une étude de sécurité réussie d’un médicament ASO de silençage du gène huntingtine chez les primates – une étape majeure sur la route pour faire approuver un médicament pour les essais humains. En ce moment, Isis peaufine encore ses médicaments pour la HD et décide lequel est le meilleur à faire avancer dans les essais cliniques humains.
Donc les résultats encourageants de cette étude chez les patients SLA fournissent des aperçus précieux qui aideront à préparer les essais de silençage génique ASO huntingtine actuellement planifiés pour les patients atteints de la maladie de Huntington dans un futur proche.
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