Combien de temps est trop long ? Repenser la « zone grise » de la maladie de Huntington
Un nombre de répétitions CAG « intermédiaire » dans le gène de la maladie de Huntington cause-t-il des changements cérébraux ?
Le test génétique de la maladie de Huntington consiste à compter le nombre de CAG au début du gène HD. Certains résultats se trouvent dans une « zone grise » – plus grands que la normale mais plus petits que la plage qui cause la MH. Maintenant, en étudiant de près les personnes avec des nombres de CAG dans la plage intermédiaire, l’étude PHAROS a trouvé quelques différences subtiles dans l’humeur et le comportement. Ces résultats ne signifient pas que les nombres de CAG intermédiaires causent la MH, mais ils suggèrent qu’ils peuvent avoir certains effets sur le cerveau, qui doivent être étudiés plus en détail.
Répétitions CAG et la zone grise
Nos gènes sont constitués d’ADN, qui à son tour est composé de quatre éléments chimiques appelés A, C, G et T. Ceux-ci représentent l’adénine, la cytosine, la guanine et la thymine. Ces substances chimiques forment les « lettres » de notre code génétique, qui sont utilisées comme instructions pour fabriquer des protéines – les machines moléculaires qui font tout le travail important dans nos cellules.
Le gène qui cause la maladie de Huntington s’appelle le gène huntingtine. Il a une séquence intéressante près du début, constituée des lettres C-A-G répétées plusieurs fois. La maladie de Huntington arrive aux personnes qui ont trop de ces répétitions CAG dans le gène.
La plupart des gènes huntingtine ont entre 10 et 26 répétitions CAG et cette plage ne cause jamais la maladie de Huntington. Mais les personnes avec 40 répétitions ou plus dans le gène huntingtine développeront la maladie de Huntington à un moment de leur vie.
Au milieu – parfois appelée la zone grise – les choses deviennent un peu plus compliquées. Les personnes avec 36-39 répétitions CAG peuvent avoir la maladie de Huntington ou pas – c’est impossible de savoir avec certitude. Si c’est le cas, leurs symptômes commencent généralement plus tard dans la vie. 36-39 s’appelle la plage de « pénétrance réduite ».
La plage intermédiaire de répétitions CAG
Cela laisse un écart entre 27 et 35 répétitions CAG à traiter. C’est ce qu’on appelle la plage « intermédiaire », et c’est le sujet de cet article. Environ 1 % des personnes dans la population générale ont un gène huntingtine dans cette plage intermédiaire.
Selon notre compréhension actuelle, une longueur de répétition CAG dans la plage intermédiaire ne cause pas la maladie de Huntington ou aucun de ses symptômes.
Attends une minute ! Si la plage intermédiaire ne cause pas la MH, en quoi est-elle différente de la plage normale ? La différence réside dans ce qui peut arriver quand les gènes de longueur intermédiaire sont transmis du parent à l’enfant. Quand cela arrive, il y a un risque accru qu’un gène intermédiaire s’étende pour avoir un nombre de CAG plus élevé qui peut causer la MH. Le risque exact que cela arrive est très faible, cependant, et dans la plupart des cas les personnes avec des gènes de « plage intermédiaire » n’ont pas d’enfants avec des gènes causant la maladie.
Mais même si cela arrive, la personne avec le nombre de CAG intermédiaire n’aura jamais la MH elle-même.
Récapitulons
Donc… 26 répétitions CAG ou moins est normal, tandis que 40 ou plus cause la MH. 36-39 répétitions CAG peuvent causer la MH plus tard dans la vie. Et la plage intermédiaire, entre 27 et 35, ne cause pas la MH mais comporte un petit risque de transmettre un gène huntingtine plus grand, possiblement nocif aux enfants.
C’est, du moins, notre compréhension actuelle de la situation.
Une façon un peu extrême de le dire serait de déclarer : « les personnes avec des longueurs de répétition CAG intermédiaires n’ont aucune différence cérébrale par rapport aux personnes avec des gènes de longueur normale ».
« Ces changements subtils représentent-ils un stade très précoce de la maladie de Huntington ? C’est une affirmation très audacieuse, et pas une qui peut être prouvée dans un sens ou dans l’autre pour le moment. »
Mais les chercheurs sont un groupe curieux, et se sont naturellement demandé si cette déclaration simple est vraiment vraie. Après tout, si beaucoup de quelque chose est mauvais, n’est-il pas possible qu’une quantité moyenne soit un peu mauvaise ?
L’étude PHAROS
L’étude PHAROS signifie Prospective Huntington’s at Risk Observational Study. Elle implique 43 centres médicaux à travers l’Amérique et inclut 1 001 personnes.
Ceux inscrits dans l’étude ont un parent, frère ou sœur avec la maladie de Huntington, mais n’avaient pas eu de test génétique MH eux-mêmes jusqu’à participer à l’étude. PHAROS a testé tous ses participants, mais les résultats du test ne leur ont pas été révélés ni au personnel de l’étude – les résultats ont été gardés secrets et utilisés seulement à des fins de recherche. Bien sûr, les participants avaient donné leur permission pour ce test « en aveugle ».
Chaque participant PHAROS a été examiné par un neurologue tous les 9 mois pendant 4 ans. Cette évaluation incluait un nombre de tests de mouvement, de pensée et de comportement, tous pouvant être affectés dans la maladie de Huntington.
La plupart des personnes dans PHAROS avaient des nombres de répétitions CAG qui étaient clairement normaux (26 ou moins) ou étendus (36 ou plus). Mais cinquante des participants avaient des nombres de CAG dans la plage intermédiaire.
Dans un article qui vient d’être publié dans la revue Neurology, les enquêteurs PHAROS ont rapporté ce qu’ils ont trouvé chez ces cinquante personnes avec un gène intermédiaire.
Comme attendu, le groupe « intermédiaire » ressemblait à ceux avec des nombres de répétitions CAG « normaux » dans les mesures de mouvement, de pensée et de fonctionnement quotidien. Cela correspond à la pensée actuelle que les répétitions CAG intermédiaires ne causent pas de symptômes MH.
Différences subtiles ?
Cependant, sur un ensemble de tests, l’équipe PHAROS a trouvé quelques différences inattendues. C’étaient des mesures « comportementales » qui posent des questions sur des choses comme l’humeur, la motivation, l’irritabilité, l’agressivité et les pensées suicidaires. Ce sont des domaines du fonctionnement cérébral qui sont souvent perturbés dans la maladie de Huntington.
Les mesures comportementales dans PHAROS ont révélé que les personnes avec un nombre intermédiaire de répétitions CAG avaient des niveaux de motivation plus bas, et rapportaient plus de pensées suicidaires que celles avec un nombre normal de répétitions CAG. D’autres aspects du comportement n’étaient pas significativement altérés, et sur une période de 4 ans il n’y avait pas d’aggravation de ces symptômes.
Ces différences ont été trouvées en comparant tous ceux avec une longueur CAG intermédiaire contre tous ceux avec des nombres de CAG normaux. Dans les deux groupes il y avait beaucoup de variation.
Dans l’article de Neurology, les chercheurs PHAROS suggèrent que ces changements comportementaux subtilement altérés pourraient signifier que les cerveaux des personnes avec des nombres de CAG intermédiaires ont certaines caractéristiques en commun avec les cerveaux des personnes avec un gène huntingtine complètement étendu. Ils soulèvent la possibilité que les différences comportementales pourraient même représenter des symptômes très précoces de MH.
Qu’est-ce que cela signifie ?
La découverte que la faible motivation et l’augmentation des pensées suicidaires sont plus communes chez les personnes avec un nombre de CAG intermédiaire – même quand ces personnes ne connaissent pas leurs résultats de test – est certainement intéressante, parce qu’elle suggère que le gène légèrement-plus-long-que-normal pourrait causer des changements subtils dans le fonctionnement du cerveau. Et si un de ces changements est l’augmentation des pensées suicidaires, alors les personnes avec des gènes intermédiaires pourraient avoir besoin d’être soutenues de plus près que les personnes dont le résultat de test MH est définitivement négatif.
Mais ces changements subtils représentent-ils un stade très précoce de la maladie de Huntington ? C’est une affirmation très audacieuse, et pas une qui peut être prouvée dans un sens ou dans l’autre pour le moment.
Si les répétitions CAG intermédiaires pouvaient causer la MH, nous nous attendrions à ce que les personnes avec des nombres de CAG vers l’extrémité supérieure de la plage intermédiaire montrent plus de problèmes comportementaux, mais cela n’a pas été trouvé dans l’étude PHAROS.
Autres explications possibles
Une autre chose à garder à l’esprit est que parfois, des résultats intéressants comme celui-ci peuvent survenir par hasard. Si tu lances une pièce dix fois, tu pourrais obtenir cinq ou six faces d’affilée, mais cela ne signifie pas que la pièce est anormale. C’est pareil avec la science – plus tu mesures de choses, plus la chance est élevée que tu trouves quelque chose qui paraît anormal.
Dans l’étude PHAROS, les chercheurs ont regardé onze aspects différents du comportement, ainsi que de nombreux tests de mouvement, de pensée et de fonctionnement, mais ont seulement trouvé des différences « statistiquement significatives » dans deux mesures comportementales chez les personnes avec des nombres de CAG intermédiaires. Il est possible que ces deux différences soient survenues par hasard. Il est certainement difficile d’expliquer comment les personnes avec un gène intermédiaire pourraient avoir une augmentation des pensées suicidaires mais n’avaient pas de scores d’humeur significativement plus bas que les personnes avec des gènes de longueur normale.
La dernière chose à nous rappeler ici est que ce rapport traite d’un petit nombre de personnes avec des longueurs CAG intermédiaires, parmi un grand groupe global. Cela rend possible qu’une ou deux personnes avec des problèmes sérieux puissent fausser les résultats pour tout le groupe, même si leurs problèmes n’étaient pas liés au fait d’avoir une répétition CAG intermédiaire.
Cette recherche peut-elle aider pratiquement ?
Actuellement, les personnes trouvées avec un CAG intermédiaire sont conseillées qu’elles ne sont pas à risque de développer la maladie de Huntington et ne reçoivent généralement pas de soins médicaux continus. C’est encore notre compréhension, mais les nouveaux résultats soulèvent la possibilité qu’elles pourraient être sujettes à ces problèmes comportementaux subtils.
Étant donné leurs découvertes, les chercheurs impliqués dans cette étude suggèrent que les personnes avec un nombre intermédiaire de répétitions CAG devraient recevoir une surveillance plus étroite, et un traitement si ces symptômes se développent. Cela semble être un conseil sensé. Pendant ce temps, la recherche continue sur tout le spectre des longueurs CAG nous aidera à comprendre si les problèmes signalés ici sont vraiment causés par le nombre de répétitions CAG intermédiaire.
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