Les problèmes musculaires pourraient-ils aider à expliquer les mouvements chez les patients atteints de la maladie de Huntington ?

Un équilibre approprié des particules électriquement chargées est nécessaire pour que les cellules musculaires répondent correctement aux stimuli. Cependant, un rapport récent d’un groupe de scientifiques de l’Université Polytechnique d’État de Californie conclut que la perturbation de cet équilibre survient dans la maladie de Huntington – causant une contraction plus facile des fibres musculaires des souris MH qu’elle ne le devrait.

Un grand mouvement

Chaque soignant connaît la Trinité Maudite des symptômes de la maladie de Huntington : la chorée, la perte cognitive et les troubles du comportement. En fait, bien que les autres symptômes apparaissent souvent en premier chez le patient, les mouvements physiques involontaires sont encore utilisés aujourd’hui comme marqueur diagnostique clé de la MH par les médecins. Notamment, les mouvements sont observés comme étant extrêmement non coordonnés : un muscle du patient commence à bouger involontairement, mais ne complète pas ce mouvement, suggérant que les fibres musculaires elles-mêmes ne se coordonnent pas correctement entre elles.

Malheureusement, l’origine des mouvements involontaires pourrait être plus mystérieuse que les autres symptômes. Même si chaque cellule du corps exprime la protéine anormale qui cause la maladie de Huntington, les cellules cérébrales semblent mourir de préférence au cours de la maladie. En fait, dans le cerveau, certaines populations de cellules meurent d’abord, avant que la perte cellulaire ne devienne plus répandue dans tout le cerveau. Parce que les cellules cérébrales meurent dans la MH, elle est classée comme un trouble ‘neurodégénératif’.

Des ions, des ions partout

Jusqu’à récemment, on supposait que tous les symptômes de la maladie de Huntington pouvaient être retracés à des problèmes dans le cerveau. Une équipe dirigée par le Dr Andrew Voss à l’Université Polytechnique d’État de Californie a remis en question cette hypothèse et a décidé d’explorer les propriétés des fibres musculaires elles-mêmes.

Quand un signal de contraction musculaire (mouvement) vient du cerveau, il doit être transmis correctement par un nerf à une fibre musculaire, qui exécute réellement cet ordre. L’équipe du Dr Voss s’est concentrée sur la réception de ce signal à l’extrémité du ‘câble télégraphique’, et non sur l’origine du signal dans le cerveau.

Certaines cellules du corps, comme les cellules cérébrales et les cellules musculaires, sont ‘électriquement actives’. Cela signifie qu’elles changent leur charge électrique pour s’envoyer des signaux entre elles. Mais, contrairement aux appareils électroniques traditionnels, les muscles et les nerfs n’ont pas de fils de cuivre à travers lesquels ils peuvent transmettre des charges électriques. Alors comment font-ils ?

Ils le font en déplaçant de minuscules morceaux de matière, des atomes, qui ont une charge électrique, à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule. (Tout atome ayant une charge électrique est appelé un ion.) Les atomes de certains éléments, comme le sodium et le chlorure, ont tendance à se charger facilement. En fait, le sel de table ordinaire n’est composé que d’ions sodium chargés positivement qui s’accrochent aux ions chlorure chargés négativement !

Avant qu’un message du cerveau n’arrive à une fibre musculaire, les cellules qui composent cette fibre sont dans un état amorcé, prêtes à recevoir ce signal. Le sodium chargé positivement s’accumule à l’extérieur de la cellule, mais est empêché d’entrer, et les ions potassium chargés positivement s’accumulent à l’intérieur de la cellule, mais sont empêchés de sortir.

Quand le message de contraction arrive, il ouvre de minuscules trous dans la cellule qui ne laissent passer que le sodium chargé positivement, qui se précipite alors dans la cellule. Ensuite, pour compenser ce changement de charge dans la cellule, les ions potassium chargés positivement quittent la cellule par leurs propres canaux spécifiques.

Cette série complexe d’événements qui démarre chaque contraction musculaire est appelée un potentiel d’action. Finalement, l’équilibre électrique initial sera rétabli (les ions chlorure chargés négativement aident à ce processus) et la cellule sera prête à recevoir un autre signal. Étant donné ce qui est impliqué dans la contraction musculaire normale, les auteurs de cette étude récente ont exploré si ce mécanisme fonctionne normalement dans la MH.

Pour ce faire, ils ont utilisé un modèle de souris de la maladie de Huntington qui contient un morceau (le plus important) du gène MH humain qui contient la mutation qui cause la MH chez les humains. Ce modèle a été choisi car il est très bien caractérisé (il existe depuis presque vingt ans !) et pour ses anomalies motrices et cognitives. L’équipe de recherche a effectué toutes ses expériences en utilisant des fibres musculaires qui ont été disséquées des souris, qui ont ensuite été soumises à divers stimuli électriques (chocs). Inutile de dire que les volontaires humains sont difficiles à trouver pour celle-ci.

Les résultats choquants

Les mesures obtenues provenaient toutes de fibres musculaires qui étaient connectées à une paire de minuscules électrodes et traversées par divers courants électriques. Tout d’abord, un signal de contraction venant du cerveau a été simulé avec une série d’impulsions électriques.

Les fibres musculaires des souris atteintes de la maladie de Huntington ainsi que les souris ‘de type sauvage’ (souris qui n’ont pas le gène MH humain mutant, et peuvent être considérées comme un contrôle ‘normal’) ont répondu de manière appropriée à l’impulsion. Cependant, les fibres musculaires des souris MH ont mis beaucoup plus de temps à ramener leur charge électrique à la normale après l’impulsion. C’est la partie du potentiel d’action où les ions potassium sortent des cellules.

De plus, l’intensité de l’impulsion de stimulus nécessaire pour déclencher un potentiel d’action était beaucoup plus faible dans les fibres MH, suggérant qu’elles sont plus facilement déclenchées pour se contracter. Non seulement cela, mais dans plusieurs des fibres MH, après une impulsion qui n’aurait pas dû être assez forte pour générer un potentiel d’action, la fibre s’est contractée quand même.

Les fibres musculaires des souris atteintes de la maladie de Huntington sont clairement beaucoup plus sensibles à ces stimuli (« hyperexcitables »), et les auteurs ont spéculé que cette hyperexcitabilité aurait du sens s’il y avait une réduction du flux d’ions potassium et/ou chlorure dans ces cellules.

Une autre série d’impulsions leur a indiqué que les canaux dans les fibres des souris MH ont à la fois moins de charge électrique circulant à travers eux au fil du temps et qu’il était moins facile pour le courant de les traverser, que les canaux des fibres normales. Les auteurs concluent que les deux diminutions ci-dessus pourraient s’expliquer par le simple fait qu’il y ait moins de canaux chlorure et potassium fonctionnels, ils ont donc exploré les processus qui conduisent à la production physique de ces canaux.

L’information qui spécifie la structure d’une protéine (comme un canal ionique) est contenue initialement dans l’ADN d’un organisme, mais le message passe par un intermédiaire temporaire d’ARN avant de spécifier la protéine en question.

Quand les scientifiques ont examiné les fibres musculaires des souris MH, ils ont trouvé moins d’ARN qui spécifie le canal ionique chlorure dans les fibres musculaires MH que dans les fibres WT, ainsi que moins d’ARN qui spécifie le canal ionique potassium.

Donc ils avaient raison – les problèmes électriques qu’ils ont observés dans les fibres musculaires MH étaient associés au fait que les cellules musculaires fabriquaient trop peu de copies de canaux spécifiques qui aident les muscles à fonctionner.

Qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?

Une fois que vous dépassez toute l’électrophysiologie compliquée et la génétique moléculaire, que signifie vraiment cet article pour la communauté de la maladie de Huntington ? Eh bien, tout d’abord, il fait une observation très intéressante : il y a un défaut non seulement dans le cerveau mais aussi dans les fibres musculaires qui pourrait aider à expliquer les mouvements involontaires de la MH.

Cette possibilité intéressante doit être équilibrée avec des considérations importantes. Premièrement, l’étude a été réalisée entièrement sur un modèle murin de la maladie. Bien que ce soit un modèle bien établi, il n’y a aucune garantie que les mêmes choses seront observées dans la maladie humaine, qui est la seule chose qui compte en fin de compte.

Plus important encore, nous sommes loin de pouvoir appliquer quoi que ce soit ici pour traiter la MH. Même si ces problèmes sont observés dans la maladie humaine, il faudrait encore trouver un moyen de résoudre ce problème.

Enfin, même si ces observations sont confirmées chez l’humain et qu’une thérapie efficace peut être conçue (les fibres musculaires sont plus faciles à cibler que le cerveau, du moins), elles ne seraient efficaces que contre les symptômes moteurs de la maladie. Cela n’aurait aucun effet sur les autres symptômes de la maladie, comme les troubles de la personnalité et les déficits cognitifs. Bien sûr, chaque famille de soignants sait que même quelque chose qui pourrait aider avec ce problème (même isolément) serait extrêmement utile et le patient malchanceux serait moins handicapé physiquement et plus facile à gérer.

En fin de compte, actuellement tous les médicaments qui traitent les symptômes moteurs de la MH ont ciblé le cerveau. Cet article montre que les muscles eux-mêmes sont des cibles potentielles, ce qui ouvre de nouvelles voies intéressantes pour la recherche. Les médicaments pour le mouvement qui affectent le cerveau ont notoirement beaucoup d’effets secondaires ; une thérapie MH selon les lignes suggérées par cet article pourrait concevoir un traitement plus ciblé.

En savoir plus

• Lien vers l’article original dans les Actes de l’Académie nationale des sciences des États-Unis (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Perdu ? Voici un lien vers une animation très intéressante qui explique comment fonctionnent ces potentiels d’action.
• Lien vers le laboratoire Voss, où cette recherche a été menée