Protéines d’arrêt de l’ADN dans la maladie de Huntington : Plus qu’il n’y paraît
Le blocage de HDAC4 améliore les problèmes liés à la maladie de Huntington dans les cellules et les souris – mais d’une manière surprenante
L’ADN est le plus long manuel d’instructions sur Terre. En raison de sa longueur, les cellules utilisent des protéines auxiliaires spéciales appelées HDAC pour fermer les sections du manuel qu’elles n’utilisent pas très souvent. Maintenant, les scientifiques ont montré qu’interférer avec un HDAC spécifique améliore les problèmes liés à la MH dans les cellules et les souris — mais d’une manière inattendue.
Une situation collante
Chaque cas de maladie de Huntington est causé par une mutation dans le gène HD. Dans la MH, une toute petite partie de ce gène est répétée un grand nombre de fois. Comme les gènes indiquent aux cellules de ton corps comment construire des protéines, ce changement génétique fait que la protéine appelée huntingtine est mal construite. Plus précisément, la protéine huntingtine dans la MH reçoit des morceaux supplémentaires d’un élément de construction appelé glutamine.
Cela ne semble pas si grave, jusqu’à ce que tu découvres que la glutamine est collante. Vraiment collante. On parle de chewing-gum-dans-les-cheveux, impossible-de-l’enlever-sans-ciseaux collant. Les protéines avec beaucoup de glutamine collent à tout (y compris à elles-mêmes !), formant de gros amas dans les cellules.
Dans la maladie de Huntington, les amas sont composés de huntingtine ainsi que de tout ce qui se trouve absorbé dedans. Ces amas encrassent les cellules cérébrales saines, les rendant malades et les faisant mourir. Les scientifiques pensent que ces amas pourraient même être liés à l’apparition des symptômes cliniques dans la MH.
Houston, nous avons un problème (d’ADN)
Il y a de nombreuses façons dont la protéine huntingtine peut rendre les cellules cérébrales malades dans la MH. L’une d’elles est en interférant avec l’ADN.
Tu sais probablement que les cellules utilisent l’ADN comme un manuel d’instructions. Tout comme tu pourrais lire un manuel d’instructions pour apprendre à fabriquer et assembler les pièces d’une nouvelle voiture, les cellules lisent les pages du code ADN pour apprendre à fabriquer et assembler les protéines dont elles ont besoin pour fonctionner correctement.
Mais l’ADN est le plus long manuel d’instructions sur Terre. Les cellules doivent fermer les parties de l’ADN dont elles n’ont pas besoin pour pouvoir trouver rapidement les instructions ADN qui sont importantes pour elles. Tu ne voudrais pas lire un manuel entier de mille pages sur la façon de construire une voiture quand tout ce que tu as besoin de savoir est comment ouvrir le réservoir d’essence !
« Ce qui était vraiment surprenant, c’est que tous ces bénéfices se sont produits sans corriger le problème d’arrêt de l’ADN »
Dans la MH, cependant, ce processus d’arrêt de l’ADN est complètement perturbé. Les mauvaises parties de l’ADN sont bloquées au mauvais moment, rendant très difficile pour les cellules de lire les informations dont elles ont besoin.
Ce problème est comme ce qui se passerait si une personne méchante agrafait les pages de ton manuel d’instructions de voiture pendant que tu l’utilisais. Même si toutes les instructions seraient toujours là, tu pourrais ne pas être capable de lire une partie vraiment importante (comme comment attacher les roues) si cette section particulière était agrafée fermée quand tu en avais besoin.
Cibler les HDAC dans la MH ?
Parce que les scientifiques pensent que cet arrêt de l’ADN cause des problèmes dans la MH, ils ont essayé de cibler les assistants cellulaires qui font réellement le travail d’arrêt de l’ADN dans la maladie. Ces assistants sont appelés HDAC (prononcé « ache-dac »), et ils existent en de nombreuses variétés différentes.
Les scientifiques ont montré il y a un certain temps qu’un médicament contre le cancer bloquant tous les HDAC à la fois améliorait les problèmes liés à la MH chez les animaux de laboratoire. Cependant, ce médicament a de mauvais effets secondaires, comme la perte de poids, qui le rendraient probablement inutilisable pour les personnes atteintes de MH.
Mais tout n’est pas perdu ! Les scientifiques pensent que bloquer différentes variétés de HDAC une par une pourrait leur permettre de séparer les bons effets des mauvais. Ils espèrent que les bons effets – mais pas les mauvais – proviennent du blocage d’une seule variété spéciale de HDAC.
Le meilleur candidat pour cette variété spéciale est HDAC4. Comme la protéine de Huntington, HDAC4 a beaucoup de ces glutamines collantes dont nous avons parlé plus tôt. Elle se retrouve coincée dans les mêmes amas collants que la protéine de Huntington. Cela la place au bon endroit au bon moment pour faire de mauvaises choses dans la MH.
Par conséquent, les scientifiques voulaient tester si interférer spécifiquement avec HDAC4, mais pas avec les autres variétés de HDAC, pourrait améliorer les problèmes liés à la MH dans les cellules et les souris.
Une surprise scientifique
Pour tester cette idée, les scientifiques ont créé des cellules et des souris qui produisaient une protéine huntingtine très collante – tout comme celle dans la MH humaine. Ensuite, ils ont utilisé une génétique sophistiquée pour éliminer HDAC4 dans ces cellules et ces souris.
De manière excitante, se débarrasser de HDAC4 a rendu les cellules et les souris plus saines ! En particulier, les scientifiques ont remarqué une amélioration des mouvements et une survie prolongée chez les souris – deux objectifs qui seraient essentiels pour tout traitement humain de la MH.
Ce qui était vraiment surprenant, cependant, c’est que tous ces bénéfices se sont produits sans corriger le problème d’arrêt de l’ADN dont nous avons tant parlé plus tôt !
Confus ? Les scientifiques l’étaient aussi ! Il y avait plus dans l’histoire de HDAC4 que ce qui apparaissait initialement. Ils l’étudiaient parce qu’elle travaille avec l’ADN, mais il s’est avéré qu’elle était importante parce qu’elle faisait quelque chose d’autre qu’ils n’avaient pas prévu.
Les scientifiques pensent que ce ‘quelque chose d’autre’ inattendu implique ces amas collants dont nous avons parlé plus tôt, ceux qui encrassent les cellules cérébrales. Se débarrasser de HDAC4 a retardé la formation de ces amas dans les expériences des scientifiques. Étant donné à quel point les amas collants sont mauvais pour les cellules cérébrales, c’est vraiment excitant que les scientifiques aient peut-être trouvé un moyen d’attaquer directement les amas.
« Se débarrasser de HDAC4 a retardé la formation de ces amas collants dans les expériences des scientifiques »
Alors, qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?
Ces découvertes sont importantes pour la communauté de la maladie de Huntington car elles présentent HDAC4 sous un nouveau jour. Au lieu de cibler HDAC4 parce qu’elle affecte l’ADN, les scientifiques savent maintenant qu’il faut cibler HDAC4 parce qu’elle affecte les amas collants qui rendent les cellules cérébrales malades. Par conséquent, HDAC4 pourrait nous donner un moyen d’atteindre les amas très collants que nous pensons causer de gros problèmes pour les personnes atteintes de MH.
Les scientifiques peuvent utiliser cette nouvelle connaissance pour mieux développer HDAC4 comme cible potentielle de médicaments pour de futures thérapies contre la MH. Bien sûr, il reste encore beaucoup de travail à faire avant que les scientifiques ne comprennent comment exploiter leurs nouvelles découvertes dans le domaine des traitements.
Il est important de se rappeler que le progrès scientifique se fait généralement par petites étapes comme celle-ci, plutôt que par des bonds géants.
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