Gènes sauteurs : la protéine de la maladie de Huntington envahit les greffes cérébrales

La maladie de Huntington est causée par le dysfonctionnement et la mort précoce des cellules cérébrales. Remplacer ces cellules mortes et mourantes par des cellules souches est depuis longtemps un objectif de certains scientifiques spécialisés dans la MH. Une nouvelle étude examine la santé à long terme de certaines des premières transplantations cellulaires dans des cerveaux de patients MH — et trouve un résultat surprenant.

Combler les lacunes dans le cerveau MH

La maladie de Huntington, et d’autres maladies « neurodégénératives » similaires, surviennent quand des cellules spécifiques du cerveau meurent. Malheureusement pour les personnes porteuses de la mutation MH, ces cellules cérébrales critiques ne sont principalement produites que pendant notre développement précoce. Après notre naissance, la plupart des zones du cerveau ne développent pas beaucoup de nouvelles cellules cérébrales pour remplacer celles qui sont inévitablement perdues, même pendant le vieillissement normal.

Et si nous pouvions prendre du tissu d’un cerveau en développement et l’utiliser pour combler les lacunes dans un cerveau MH en dégénérescence ? Bien qu’il y ait un facteur « dégoût » assez élevé, il est techniquement possible de disséquer des régions cérébrales d’embryons humains et de les transplanter dans les régions en dégénérescence des cerveaux de patients MH.

Thérapie de remplacement cellulaire

En fait, cette idée de « remplacement cellulaire » a une longue histoire dans la MH. Au milieu des années 1980, une série d’études animales a montré qu’il était possible de réparer les dommages cérébraux causés par des toxines, en transplantant des cellules cérébrales embryonnaires dans la zone endommagée. Des travaux ultérieurs, dans des modèles animaux plus sophistiqués, ont soutenu l’idée que cette approche pourrait être bénéfique.

Basé sur ce travail animal, et la progression d’essais similaires dans la maladie de Parkinson, un petit nombre de patients MH ont reçu des greffes de tissu cérébral embryonnaire il y a plus de 15 ans. De manière décevante, aucun des patients recevant des transplantations n’a montré beaucoup, voire aucune amélioration soutenue de leurs symptômes MH après avoir reçu ces transplantations.

Un patient qui a reçu une transplantation de tissu fœtal est décédé environ 18 mois après la chirurgie, en raison de causes non liées (maladie cardiaque). Bien que triste pour le patient et sa famille, cela a permis aux scientifiques d’étudier le tissu transplanté et de voir comment il se portait dans le cerveau. Une explication possible de pourquoi les patients ne se sont pas beaucoup améliorés est que les transplantations n’ont peut-être pas survécu, ou n’ont peut-être pas établi le bon type de connexions dans le cerveau hôte.

En fait, cette étude précoce a montré que le tissu fœtal a survécu dans le cerveau du patient MH, et les cellules de la greffe semblaient établir les types de connexions qu’elles auraient dû établir avec d’autres cellules du cerveau. C’est une bonne nouvelle, car cela signifie que ce type de transplantation est techniquement possible, mais une mauvaise nouvelle, car cela signifie que nous ne savons pas pourquoi cela n’a pas amélioré l’état du patient.

Nouvelles cellules, anciens problèmes

Après que plus de temps soit passé, les scientifiques ont pu étudier un plus grand nombre de cerveaux de patients atteints de la maladie de Huntington qui étaient finalement décédés de la MH, des années après avoir reçu des greffes de tissu fœtal. Cette analyse a pointé vers une raison plus décevante de l’échec du tissu greffé à aider les patients MH : les nouvelles cellules semblaient mourir, tout comme les anciennes cellules autour d’elles.

C’était inattendu ! Rappelle-toi, les cellules greffées dans les cerveaux des patients MH provenaient d’embryons humains, et étaient donc très jeunes. Néanmoins, quelque chose à propos d’être à l’intérieur d’un cerveau MH a rendu ces cellules toutes neuves malades, et en fait les a menées à mourir comme les cellules qu’elles sont censées remplacer.

Des résultats décevants similaires ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson qui avaient reçu des greffes de tissu fœtal, suggérant que cela pourrait être un problème général avec toute l’idée de la thérapie de remplacement cellulaire. Il se pourrait que les cerveaux des patients avec une neurodégénérescence soient tout simplement trop inhospitaliers pour que de nouvelles cellules soient d’une grande aide.

Adieu le quartier

Mais comment cela pourrait-il être ? Si les cellules donneuses n’ont pas de mutation MH, pourquoi tombent-elles malades tout comme ces cellules qui en ont une ? Nous ne connaissons pas encore la réponse à cette question, mais un corpus de travaux émergent suggère que les cellules cérébrales chez les personnes avec une neurodégénérescence peuvent en fait se rendre malades les unes les autres.

Dans de nombreuses maladies neurodégénératives, les cellules cérébrales sont trouvées pleines de déchets agglomérés. Ces amas sont appelés « agrégats » dans la MH, « corps de Lewy » dans la maladie de Parkinson et « plaques amyloïdes » dans la maladie d’Alzheimer. Dans chaque cas, les cellules dans certaines zones du cerveau semblent incapables de sortir les déchets cellulaires, ce qui pourrait contribuer à les rendre malades et à les faire mourir.

Quand des greffes fœtales ont été implantées dans les cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson, les cellules de la greffe ont été découvertes contenant des corps de Lewy, tout comme les cellules malades autour d’elles. C’était très surprenant – ce sont des cellules jeunes et saines, et il faut normalement des décennies pour que la maladie de Parkinson se développe.

Nouveau travail sur la MH

Quelque chose de similaire pourrait-il se passer dans les greffes de la maladie de Huntington ? Une étude récente d’un groupe de scientifiques dirigé par Francesca Cicchetti, Université Laval, suggère que quelque chose de bizarre pourrait se passer. Cicchetti a examiné les cerveaux de 3 patients MH qui sont décédés environ 10 ans après avoir reçu des greffes de tissu fœtal.

Pour comprendre leurs découvertes, nous devons nous rappeler quelques choses sur le fonctionnement de la MH. Chaque patient MH a hérité d’une copie mutante du gène MH, qui fait que leurs cellules produisent une protéine MH mutante. C’est cette protéine MH mutante qui cause des dommages dans le cerveau MH. En fait, la plupart de ces amas de déchets trouvés dans les cellules cérébrales MH (les « agrégats ») sont faits de la protéine MH mutante.

L’équipe de Cicchetti a remarqué quelque chose d’étrange à propos du tissu fœtal greffé dans les cerveaux de patients MH — il contenait des agrégats ! C’est très surprenant, car ce tissu greffé n’a pas de gène MH mutant, et ne devrait donc pas avoir de protéine MH mutante dedans. Que se passe-t-il ?

Pour être clair : les amas de protéine MH mutante ne sont pas à l’intérieur des cellules de la greffe, mais plutôt collés à l’extérieur des cellules comme des détritus qui ne devraient pas être là. L’explication de ce résultat surprenant n’est pas claire, mais comprendre d’où viennent ces amas et s’ils contribuent à l’échec de ces greffes va être un domaine de travail important. Mais au moins maintenant nous savons qu’ils sont là.

Alors, maintenant quoi ?

Les résultats de cette étude, ainsi que les autres études dans d’autres maladies neurodégénératives, suggèrent que nous devons être très prudents à propos de simplement remplacer les cellules mortes dans le cerveau en dégénérescence. Si la maladie sous-jacente est toujours présente, les nouvelles cellules que nous mettons dans le cerveau peuvent simplement tomber malades aussi.

C’est une nouvelle quelque peu décevante, en termes d’accomplissement de la thérapie de remplacement cellulaire pour la MH. Mais de grands progrès sont réalisés dans la science des cellules souches dans des laboratoires du monde entier, donc cette histoire n’est pas la fin de cette route particulière. Enfin, bien que le remplacement cellulaire soit une idée attrayante, le travail pour stimuler la survie des cellules cérébrales, plutôt que de les remplacer quand elles meurent, se développe rapidement et continue à pleine vitesse.

En savoir plus

• Étude originale de Cicchetti et autres. (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Étude chez des patients atteints de la maladie de Parkinson démontrant la présence de pathologie des corps de Lewy dans les cellules greffées (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)