De nouveaux résultats mettent en lumière les thérapies basées sur le BDNF
Des découvertes inattendues suggèrent de nouvelles façons de cibler un ancien objectif dans la MH
Les cellules du cerveau dépendent du soutien mutuel pour rester en vie. Des nutriments appelés facteurs trophiques agissent comme un engrais cérébral, maintenant en bonne santé les cellules cérébrales voisines. On pense depuis longtemps que ce processus dysfonctionne dans la MH, et une nouvelle recherche passionnante sur les souris dresse un tableau très clair de ce qui se passe exactement.
Nourriture cérébrale
Des cellules cérébrales spécifiques, appelées neurones, fonctionnent en s’envoyant des messages et en utilisant ces messages pour effectuer des calculs. Chaque activité dans le règne animal, du ver rampant dans la boue à l’humain écrivant un poème, dépend de ces cellules qui communiquent entre elles. Aux connexions entre les neurones, appelées synapses, des messages chimiques circulent rapidement des cellules émettrices aux cellules réceptrices.
Les messages chimiques envoyés entre les neurones sont normalement appelés neurotransmetteurs – ils sous-tendent les communications qui se produisent dans le cerveau de milliseconde en milliseconde. Sur ce babillage de neurotransmetteurs se superposent d’autres messages chimiques envoyés par une cellule et reçus par une autre. Tout comme un seul câble de votre compagnie de télévision peut transporter plusieurs chaînes, plus d’un type de communication se produit à travers les synapses entre les neurones.
L’un de ces canaux alternatifs transporte des signaux que les scientifiques appellent facteurs neurotrophiques. Ce sont de grandes molécules complexes qui, contrairement aux neurotransmetteurs médiant la communication cérébrale régulière, ne disent à peu près qu’une seule chose : « reste en vie ! »
Cela semble un peu étrange – pourquoi les cellules cérébrales voudraient-elles jamais mourir ? En fait, l’une des choses les plus étranges à propos du cerveau humain est qu’environ la moitié des cellules jamais nées dans votre cerveau meurent avant que vous n’atteigniez l’âge adulte. Cela semble gaspilleur, mais c’est un processus qui a été sélectionné par l’évolution pour garder nos cerveaux remplis de neurones sains et bien connectés.
Même dans le cerveau adulte, une cellule séparée de ses voisines mourra simplement. L’une des principales façons dont notre cerveau contrôle ce processus est de programmer les cellules cérébrales de manière à les rendre ‘dépendantes’ aux grandes molécules libérées aux synapses, en plus des neurotransmetteurs normaux. Parce que leur travail est de maintenir les neurones en bonne santé, les scientifiques appellent ces produits chimiques critiques facteurs neuro-trophiques (-trophe vient du grec et signifie ‘nourrir’ ou ‘alimenter’).
En conséquence de cette conception apparemment étrange, nos cerveaux sont un ragoût constamment bouillonnant de facteurs neurotrophiques, chaque neurone criant constamment à ses voisins : « Hé ! Restez en vie ! »
Il existe un grand nombre de facteurs neurotrophiques, avec une soupe alphabétique déroutante d’acronymes pour les identifier (BDNF, GDNF, CNTF, TNF, TGF et ainsi de suite). L’un de ces facteurs, appelé ‘facteur neurotrophique dérivé du cerveau’, ou BDNF, est particulièrement intéressant pour la maladie de Huntington.
Circuits critiques dans le cerveau MH
La MH est associée à des schémas très spécifiques de mort cellulaire dans le cerveau. Profondément sous la surface du cerveau, un petit groupe de cellules appelé le striatum semble être la région la plus vulnérable, dégénérant presque complètement au cours de la vie d’une personne atteinte de MH.
Tout comme la plupart des régions du cerveau sont connectées les unes aux autres dans des circuits complexes, le striatum reçoit des entrées du cortex – la surface caractéristique ridée la plus évidente de l’extérieur du cerveau. Les scientifiques pensent que la rupture de la communication entre ces deux parties du cerveau, le cortex et le striatum, pourrait expliquer la plupart des symptômes de la MH.
Comme pour de nombreuses connexions dans le cerveau, la communication entre le cortex et le striatum est associée à la libération d’un facteur trophique – dans ce cas, le BDNF. Les cellules du cortex nourrissent les cellules du striatum avec du BDNF, leur rappelant constamment de ne pas mourir.
Parce que les cellules cérébrales du striatum semblent si vulnérables chez les patients atteints de MH, ce processus neurotrophique intéressait les scientifiques étudiant la MH. Si la livraison de BDNF du cortex au striatum était d’une manière ou d’une autre altérée dans la MH, cela pourrait-il expliquer la vulnérabilité du striatum ?
Premiers travaux sur le BDNF
En fait, dès 2001, un groupe de scientifiques de la MH dirigé par le professeur Elena Cattaneo à Milan a découvert que les cellules avec le gène MH mutant semblaient produire moins de BNDF. Des travaux ultérieurs d’une équipe de scientifiques dirigée par les professeurs Sandrine Humbert et Frédéric Saudou en France ont suggéré que, de plus, les cellules avec le gène MH mutant semblaient avoir des difficultés avec la machinerie chargée d’expulser le BDNF.
Un grand nombre d’études ultérieures ont suggéré que l’augmentation de la quantité de BDNF dans le cerveau, par une multitude de méthodes déconcertantes, améliore l’état des souris MH. Il semble assez clair que lorsqu’il s’agit de BDNF, plus il y en a, mieux c’est pour les cellules du striatum MH.
Nouvelles découvertes surprenantes
Une nouvelle étude menée par un groupe de scientifiques dirigé par le Prof James Surmeier de l’Université Northwestern à Chicago ajoute des détails significatifs à l’histoire du BDNF. L’équipe de Surmeier utilise des techniques sophistiquées pour étudier des synapses individuelles entre les neurones dans les cerveaux de souris. Des lasers montés sur leurs microscopes complexes leur permettent d’activer des synapses individuelles et d’étudier comment ces synapses pourraient être altérées dans la MH.
« De façon surprenante, l’équipe de Surmeier n’a trouvé aucune différence dans la quantité de BDNF produite dans le cortex, ni dans la quantité qui atterrissait sur les neurones du striatum »
Dans un processus cérébral normal comme l’apprentissage, l’équipe de Surmeier a pu observer le renforcement et l’affaiblissement de synapses individuelles – des changements normaux qui sous-tendent le processus d’apprentissage.
Cette flexibilité synaptique saine était perdue au niveau de synapses spécifiques chez les souris MH, suggérant une communication défectueuse entre le cortex et le striatum. Qu’est-ce qui rend les synapses dans le cerveau MH si résistantes à faire correctement leur travail ?
L’équipe de Surmeier s’est lancée pour découvrir ce qui pourrait causer cette communication faible entre le cortex et le striatum. Motivés par des découvertes antérieures, l’équipe a examiné la libération de BDNF.
De façon surprenante, dans les cerveaux de souris MH qu’ils ont étudiés, l’équipe de Surmeier n’a trouvé aucune différence dans la quantité de BDNF produite par le cortex, ni dans la quantité qui atterrissait sur les neurones du striatum. C’est très différent de ce qui avait été observé par d’autres groupes.
Ce n’est pas toi, c’est moi
Est-ce que cela signifie que le BDNF n’a pas d’importance ? L’équipe de Surmeier a creusé un peu plus profondément, examinant les types de changements qui se produisent à l’intérieur des cellules réceptrices lorsque le BDNF atterrit sur elles.
Pour que des produits chimiques comme les neurotransmetteurs et les facteurs trophiques aient un effet sur une cellule réceptrice, ils doivent être reconnus du côté accepteur. Cette reconnaissance est réalisée lorsque la cellule acceptante produit un récepteur spécifique pour chaque signal spécifique. Dans ce cas, si le BDNF est la clé, les ‘récepteurs BDNF’ sont les serrures sur la surface cellulaire dans lesquelles il s’insère.
Comme si cette histoire n’était pas déjà assez compliquée, le BDNF a en fait trois (ou plus !) serrures différentes dans lesquelles il peut s’insérer à la surface de la cellule réceptrice. La nature fonctionne de manière mystérieuse, et, peut-être dans le but ultime de maintenir ces neurones sains et bien connectés, certains récepteurs BDNF envoient les messages critiques ‘reste en vie’, tandis que d’autres disent à la cellule : « tu peux mourir maintenant ! »
Merci nature, d’être si compliquée.
Voici la version simplifiée de ce que l’équipe de Surmeier a découvert : Les cellules du cortex des souris MH produisaient suffisamment de BDNF. Les cellules du striatum des souris MH recevaient autant de signal ‘reste en vie’ que celles des souris normales. Mais les souris MH recevaient aussi une dose supplémentaire du message ‘meurs maintenant’ que le BDNF peut envoyer.
Lorsqu’ils ont bloqué les récepteurs BDNF qui initient le message ‘meurs maintenant’, les scientifiques ont constaté que les cellules striatales des souris MH devenaient plus flexibles, ressemblant davantage à celles des souris normales.
Est-ce une bonne ou une mauvaise nouvelle ?
Le rapport de Surmeier et son équipe pourrait, à première vue, sembler compliquer les choses. Lorsqu’ils ont commencé à étudier le BDNF, ils s’attendaient à trouver un type spécifique de dysfonctionnement, et ils ont en fait trouvé quelque chose de tout à fait différent.
Mais c’est en fait une grande avancée, car cela nous aide à comprendre beaucoup plus en détail ce qui se passe avec le BDNF chez ces souris MH. Les études futures clarifieront pourquoi différents types de souris MH ont fourni des résultats différents, ce qui aidera probablement les scientifiques à mieux comprendre le rôle du BDNF dans la MH.
Le plus excitant, c’est que cette étude a fourni une nouvelle cible pour le développement de médicaments contre la MH. Plutôt que d’essayer d’augmenter la quantité de BDNF dans le cerveau, les scientifiques pourraient simplement bloquer le récepteur BDNF spécifique qui dit aux cellules de ‘mourir maintenant’. Comme la signalisation du BDNF à travers le canal ‘reste en vie’ se produisait toujours, nous pourrions prédire que ce type de traitement améliorerait l’état des souris MH. Attendez-vous à plus de travaux passionnants sur le BDNF à l’avenir.
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