Miser de nouvelles cibles à la banque : la protéine de réparation de l’ADN « ATM » est hyperactive dans la maladie de Huntington

Une étude récente du laboratoire Yang à l’UCLA met en évidence une nouvelle idée pour prévenir les dommages aux neurones dans la maladie de Huntington. La stratégie consiste à atténuer une protéine trop utile appelée ATM. À l’intérieur des neurones, l’ATM joue un rôle crucial dans la réparation de l’infrastructure de la cellule, un peu comme celui d’un inspecteur de pont, mais la protéine MH étendue peut amener l’ATM à mal juger les dommages à l’ADN.

Les inspecteurs, l’équipe de réparation et l’équipe de démolition de la nature

L’ATM n’a en fait rien à voir avec un guichet automatique. ATM est une abréviation de « Ataxia Telangiectasia Mutated » parce qu’il s’agit d’un gène qui peut provoquer un trouble du mouvement appelé Ataxie Télangiectasie, mais il peut également jouer un rôle dans la maladie de Huntington.

La fonction de l’ATM dans la cellule est un peu comme celle d’un inspecteur en bâtiment. Lorsque les ponts vieillissent, ils rouillent souvent et des pièces doivent être remplacées pour assurer la sécurité des routes. La plupart des ponts sont inspectés au moins une fois par an par des ingénieurs intrépides équipés de matériel d’escalade qui déterminent si un pont peut être réparé ou s’il devra être condamné.

À l’intérieur de nos cellules, l’ADN montre également des signes d’usure avec l’âge, développant des fissures et même des ruptures dans la structure. Ces dommages à l’ADN surviennent dans le cadre du processus normal de vieillissement, mais ils sont observés plus tôt que prévu, ou plus souvent que prévu, chez les patients atteints de la maladie de Huntington. Les dommages à l’ADN sont également observés dans les modèles cellulaires et animaux de la MH.

Le travail de la protéine ATM consiste à détecter ce type de dommage à l’ADN, puis à traîner autour du site du dommage, en appelant une équipe de protéines spécialisées pour effectuer les réparations. Si les dommages sont trop importants, l’ATM active un ensemble différent de protéines, une sorte d’équipe de démolition, qui condamne et élimine les cellules hébergeant l’ADN endommagé. C’est une affaire délicate : un inspecteur trop zélé pourrait en fait condamner une structure prématurément, tandis qu’un inspecteur inattentif pourrait ne pas détecter et réparer les dommages structurels.

Prendre la bonne décision

Les inspecteurs de ponts réels communiquent généralement avec leurs équipes via un talkie-walkie. Dans les cellules, la communication se fait en fixant des étiquettes chimiques appelées groupes phosphates aux bonnes protéines. L’ATM appelle l’équipe de réparation en « phosphorylant » une protéine appelée H2AX. H2AX s’installe ensuite sur le site de la rupture structurelle de l’ADN et lance la réparation. Si les dommages sont trop avancés, l’ATM peut phosphoryler une protéine différente, appelée p53, qui fait appel à l’équipe de démolition au lieu de l’équipe de réparation. L’équipe de démolition arrête toute la cellule dans un processus appelé apoptose, ou mort cellulaire programmée. Inutile de dire que de nombreux problèmes peuvent survenir si l’équipe de démolition est appelée par erreur.

Les travaux effectués dans le laboratoire Yang montrent que la signalisation de l’ATM est accrue dans la maladie de Huntington, et cette signalisation peut mal tourner. Lorsque les cellules porteuses de la mutation MH ont été stressées, elles ont montré plus de phosphorylation de H2AX et plus de mort cellulaire que prévu. Une phosphorylation excessive de H2AX a également été trouvée dans le tissu cérébral de patients atteints de MH, en particulier dans les parties du cerveau connues pour être vulnérables dans la MH.

La question est de savoir si la signalisation supplémentaire de l’ATM dans la MH est une bonne ou une mauvaise chose : dans les régions vulnérables du cerveau, la MH pourrait causer plus de dommages à l’ADN, de sorte que l’ATM pourrait faire la bonne chose en signalant à H2AX d’effectuer des réparations. D’un autre côté, si la signalisation trop zélée de l’ATM est l’un des effets néfastes causés par la protéine MH étendue, elle pourrait constituer une bonne cible pour une thérapie potentielle.

Moins, c’est plus

L’ATM est essentielle à une santé normale : les patients porteurs de mutations dans les deux copies de leur gène ATM ont une maladie grave appelée Ataxie Télangiectasie. Pourtant, le fait de n’avoir qu’une seule copie fonctionnelle du gène ATM, une demi-dose, ne semble pas causer de symptômes du tout.

Dans cette optique, le laboratoire Yang a entrepris d’étudier la signalisation de l’ATM de plusieurs façons. Ils ont commencé par réduire la quantité d’ATM produite dans les cellules MH cultivées dans une boîte de Pétri et ont constaté que le blocage de la signalisation de l’ATM rendait en fait les cellules plus saines. D’une manière ou d’une autre, la signalisation de l’ATM a peut-être fait appel à l’équipe de démolition plutôt qu’à l’équipe de réparation dans les cellules MH.

L’équipe de recherche a ensuite examiné des mouches des fruits porteuses de la mutation MH, qui ont des problèmes de coordination lorsqu’elles grimpent dans des tubes à essai. Ils ont généré des mouches MH avec une demi-dose d’ATM (une seule copie du gène ATM de la mouche). Ces mouches étaient de bien meilleurs grimpeurs que les mouches MH ordinaires.

Enfin, lorsque les chercheurs ont croisé des souris « demi-dose d’ATM » avec des souris MH, ils ont obtenu les résultats les plus convaincants de tous : les souris MH semblaient en bonne santé ! Les souris MH avec une ATM réduite bougeaient mieux, présentaient moins de signes de dépression, avaient moins d’agrégats et moins d’atrophie cérébrale que les souris MH avec des quantités normales d’ATM. En d’autres termes, le fait d’avoir la moitié de l’ATM normal a empêché certains des problèmes causés par la MH.

Miser la cible ATM à la banque

Il est possible de réduire l’activité de l’ATM avec un médicament à petite molécule, appelé inhibiteur. Les chercheurs ont mis des inhibiteurs de l’ATM sur des neurones cultivés dans une boîte de Pétri et ils ont constaté qu’ils protégeaient les cellules des dommages causés par la protéine MH. Cela ouvre la possibilité de développer un médicament inhibiteur de l’ATM pour traiter la MH.

À ce stade, nous ne savons pas comment la protéine MH provoque une signalisation anormale de l’ATM. Mais deux autres études ont remarqué la même chose, et ce type de réplication indépendante contribue grandement à renforcer notre confiance dans le fait que nous sommes sur la bonne voie. Ensemble, les résultats de ces études suggèrent que la réduction de l’ATM peut être une nouvelle façon prometteuse de traiter la MH, et peut-être de prévenir les dommages causés par la mutation MH.

En savoir plus

• Le ciblage de l’ATM améliore la toxicité de la huntingtine mutante dans les modèles cellulaires et animaux de la maladie de Huntington. (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Miser sur l’ATM (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Une nouvelle voie de signalisation ATM-p53 dépendante du manganèse est sélectivement altérée dans les modèles neuroprogéniteurs et striataux murins de la maladie de Huntington basés sur des patients. (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Les mutations de la protéine de la maladie de Huntington ont un impact sur les voies de signalisation et de réparation dépendantes de l’ATM des cassures double brin de l’ADN induites par les radiations : effet correcteur des statines et des bisphosphonates. (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)