Quelques mauvaises graines : utiliser le liquide cérébral pour faire croître des amas dans les cellules cérébrales

C’est comme du jardinage qui tourne mal : les scientifiques peuvent saupoudrer la protéine de Huntington à l’extérieur des cellules cérébrales cultivées en laboratoire et faire croître des amas de protéines collantes et potentiellement nocives à l’intérieur des cellules. De nouvelles recherches montrant que le liquide cérébral humain fait la même chose pourraient nous aider à surveiller la maladie de Huntington.

La maladie de Huntington est causée par une mutation génétique qui rend la protéine de Huntington plus longue. Tout comme un tuyau d’arrosage trop long est plus difficile à enrouler qu’un modèle plus court, la protéine de Huntington trop longue est plus difficile à replier que la version normale.

La difficulté supplémentaire de replier la protéine de Huntington trop longue cause des problèmes au cerveau, car les protéines mal repliées à l’intérieur des cellules cérébrales finissent par former des amas collants qui peuvent rendre les cellules cérébrales malades. Ainsi, les cellules cérébrales qui développent des amas de protéines collantes peuvent être à risque dans la maladie de Huntington.

Quelques mauvaises graines

Les scientifiques étudiant la croissance de ces amas collants en laboratoire ont récemment fait une découverte intrigante.

Pour les cellules cérébrales cultivées dans une boîte de Petri, le fait de saupoudrer des protéines de Huntington mal repliées à l’extérieur d’une cellule cérébrale faisait apparaître des amas de protéines collantes à l’intérieur de cette même cellule cérébrale. En raison de ses parallèles avec le jardinage que tu pourrais faire dans ton propre jardin, les scientifiques ont appelé ce processus de croissance d’amas collants « ensemencement ».

Il existe deux façons générales dont l’ensemencement pourrait fonctionner dans les cellules cérébrales cultivées en laboratoire. Premièrement, les amas de protéines pourraient réellement envahir les cellules cérébrales depuis l’extérieur, de manière similaire à la façon dont les mauvaises herbes du jardin de ton voisin pourraient envahir ton propre jardin. Alternativement, les amas de protéines à l’extérieur des cellules cérébrales pourraient provoquer un changement dans les cellules, de sorte qu’elles fassent pousser de nouveaux amas à l’intérieur par elles-mêmes, de manière similaire à la façon dont le changement de ta routine méticuleuse d’entretien de la pelouse pour celle, plus paresseuse, de ton voisin fera pousser des mauvaises herbes dans ta pelouse (comme la sienne). L’une ou l’autre méthode – ou même les deux en même temps – pourrait contribuer à la façon dont les amas de protéines collantes se développent en laboratoire.

Bien que nous sachions que l’ensemencement se produit dans le laboratoire de recherche, la question de savoir s’il se produit dans la maladie de Huntington humaine – ou s’il s’agit simplement d’un tour de laboratoire astucieux – reste un mystère.

Une autre utilisation pour le liquide cérébral

Pour répondre à cette question, des scientifiques de l’Université de Californie à Irvine ont testé s’ils pouvaient provoquer l’ensemencement dans des conditions plus réalistes impliquant du « jus de cerveau » humain.

Le « jus de cerveau », également connu sous le nom de liquide céphalo-rachidien ou LCR, est un liquide clair qui entoure le cerveau et le protège des blessures. Le LCR fait un certain nombre de bonnes choses pour le cerveau, comme éliminer les toxines et les déchets.

Ce travail d’élimination des déchets fait du LCR une très bonne fenêtre sur ce qui se passe à l’intérieur du cerveau. Par analogie, pense à tout ce que quelqu’un pourrait apprendre sur toi en examinant tes ordures – il pourrait déterminer ce que tu manges, où tu fais tes courses, et potentiellement même obtenir des informations sur ta carte de crédit ou ton compte bancaire, simplement en regardant ce que tu jettes. De la même manière, examiner attentivement le LCR peut nous aider à jeter un coup d’œil à ce qui se passe dans le cerveau.

Une chose que le LCR nous permet d’observer est la protéine de Huntington. Même si nous trouvons généralement la protéine de Huntington à l’intérieur des cellules cérébrales, nous savons grâce à des travaux vraiment cool qu’elle flotte également dans le LCR. Cela devrait avoir du sens, car l’une des tâches les plus importantes du LCR est d’éliminer les toxines (comme les protéines mal repliées) du cerveau.

Cependant, si la protéine de Huntington mal repliée peut provoquer l’ensemencement, alors ce travail de nettoyage – dans lequel le LCR transporte la protéine de Huntington mal repliée autour et hors du cerveau – pourrait en réalité mettre en danger les cellules cérébrales saines.

Qu’ont-ils découvert ?

Pour savoir si c’est le cas, des scientifiques, dirigés par Steven Potkin de l’Université de Californie à Irvine, ont saupoudré du LCR humain sur des cellules cérébrales cultivées dans une boîte de Petri pour voir s’il pouvait faire croître des amas de protéines collantes à l’intérieur des cellules.

Ils ont testé trois principales variétés de LCR : le LCR de personnes atteintes de la maladie de Huntington symptomatique (qui contient la protéine de Huntington mal repliée), le LCR de personnes sans la maladie de Huntington (qui ne contient pas de protéine de Huntington mal repliée), et le LCR de personnes porteuses de la mutation de Huntington mais pas encore symptomatiques (qui se situe probablement entre les deux).

Les scientifiques ont découvert que le LCR des personnes atteintes de la maladie de Huntington ensemençait la croissance d’amas de protéines beaucoup plus facilement que le LCR des personnes sans la maladie de Huntington. De plus, le liquide cérébral des personnes atteintes de la maladie de Huntington symptomatique était beaucoup plus efficace pour l’ensemencement que le liquide cérébral des personnes atteintes de la maladie de Huntington asymptomatique.

Ainsi, le liquide cérébral humain peut provoquer l’ensemencement, et la facilité avec laquelle l’ensemencement se produit pourrait être liée à la gravité des symptômes de Huntington.

Ce que cela signifie

Alors, pourquoi devrions-nous nous soucier de toutes ces graines et ces amas – qui se produisent encore uniquement dans une boîte de Petri et pas chez les gens ?

Premièrement, l’ensemencement pourrait nous donner une nouvelle façon de suivre les niveaux de protéine de Huntington, et par extension la progression de la maladie, au fil du temps. Le suivi de la progression de la maladie est très important, car il nous permet de déterminer si les thérapies contre Huntington testées dans les essais cliniques sont efficaces. Historiquement, un tel suivi nécessitait des années d’observation et était une science inexacte, car la maladie de Huntington clinique varie tellement d’une personne à l’autre. Mesurer la progression de la maladie via l’ensemencement pourrait nous donner une façon plus précise ou plus cohérente – ou du moins plus rapide – de suivre les changements qui se produisent dans la maladie.

Cependant, il reste encore beaucoup de travail à faire avant que nous puissions développer une méthode de suivi de la maladie basée sur l’ensemencement. Une question importante et précoce à laquelle les scientifiques devront répondre est de savoir si les choses qui améliorent l’état des souris atteintes de la maladie de Huntington affectent réellement la capacité du LCR de souris à ensemencer la croissance d’amas de protéines. Si c’est le cas, nous pourrions être sur la bonne voie !

Deuxièmement, ces expériences pourraient affecter la recherche de nouveaux médicaments contre Huntington. Nous pensons normalement que la protéine de Huntington fait de mauvaises choses à l’intérieur des cellules cérébrales. Cependant, les expériences d’ensemencement mettent en évidence la protéine de Huntington dans le LCR – qui est à l’extérieur des cellules cérébrales. Par conséquent, ce travail sert de rappel que les thérapies contre Huntington pourraient avoir besoin de bloquer la protéine aux deux endroits.

Quelques questions supplémentaires

Même si la recherche dont nous avons parlé est vraiment intéressante et bien menée, il y a – comme toujours – quelques questions non résolues à garder à l’esprit lorsqu’on considère l’impact final de ce travail pour la communauté Huntington.

Premièrement, nous savions déjà que la protéine de Huntington était présente dans le LCR, et nous pouvions déjà mesurer sa quantité. Alors, pourquoi aurions-nous besoin d’utiliser l’ensemencement pour suivre la maladie de Huntington en premier lieu ? C’est une question difficile, car nous ne pourrons y répondre que lorsque nous aurons testé une méthode basée sur l’ensemencement pour suivre la maladie de Huntington dans la réalité. Néanmoins, il est tout à fait possible que l’ensemencement, qui examine la protéine de Huntington « en action », nous donne plus ou différentes informations que ce que nous pouvions obtenir auparavant. En général, avoir plus d’informations nous équipe mieux pour suivre la maladie.

Deuxièmement, même si l’ensemencement nous donne une nouvelle façon de suivre la maladie de Huntington, une méthode basée sur l’ensemencement pourrait-elle vraiment être suffisamment sensible pour détecter comment la maladie de Huntington évolue au fil du temps ou avec un traitement ? Les expériences dont nous parlons ici n’étaient pas destinées à répondre à cette question, il est donc difficile de dire si ce que les scientifiques ont vu en laboratoire se traduira par un test significatif chez l’homme. Les scientifiques sont sans doute déjà en train de travailler dur pour le découvrir.

Le message à retenir

Même s’il reste quelques questions importantes – et beaucoup de travail futur à faire – ces nouveaux résultats sont intéressants et pertinents pour la communauté Huntington. Ils nous renseignent sur ce que la protéine de Huntington pourrait faire et comment elle pourrait le faire, et ils sèment des graines (les bonnes) pour de futures recherches visant à améliorer la façon dont nous développons ou suivons les thérapies. Comme tout bon jardinier, nous devons simplement donner à ces graines le temps dont elles ont besoin pour pousser.

En savoir plus

• Lien vers le manuscrit original (accès libre)
• Informations sur le liquide céphalo-rachidien sur Wikipédia