Chéris tes exceptions – utiliser les valeurs aberrantes pour comprendre l’apparition et la progression de la maladie de Huntington

Les chercheurs savent depuis longtemps que les patients avec un plus grand nombre de répétitions CAG dans leur gène MH ont tendance à présenter des symptômes moteurs plus tôt que ceux avec moins de répétitions CAG. Cependant, cette relation n’est pas parfaite. Parfois, les patients MH présentent des symptômes à un moment drastiquement différent de celui attendu basé uniquement sur le nombre de répétitions CAG, suggérant que peut-être d’autres facteurs génétiques ou environnementaux accélèrent ou ralentissent la progression de la MH. Une étude récente suggère que comparer les patients avec les symptômes moteurs les plus « extrêmes » pourrait aider à découvrir exactement quels sont ces facteurs.

Les mouvements comme mesure

Comme tu le sais probablement, la maladie de Huntington (MH) est causée par une mutation dans le gène qui fournit les instructions pour créer une protéine appelée de manière confuse huntingtine. Tout comme une erreur d’impression dans un livre de cuisine, un long segment répétitif de lettres d’ADN (C-A-G) dans le gène huntingtine fournit un ensemble défaillant d’instructions pour construire la protéine huntingtine. Finalement, l’erreur d’impression altère la fonction de la protéine huntingtine, et les symptômes apparaissent avec le temps : difficultés à réguler les états émotionnels, troubles de l’humeur, problèmes de réflexion claire, et problèmes de mouvement.

Parmi ces symptômes, la plupart des gens ont tendance à reconnaître la MH par l’apparition de la chorée de Huntington, un trouble du mouvement caractérisé par des mouvements involontaires « saccadés » ou « agités ». En fait, la plupart des cliniciens et chercheurs utilisent l’apparition des symptômes moteurs comme une sorte de repère pour évaluer la progression de la maladie et la diviser en deux étapes principales – une étape pré-manifeste qui se produit avant l’apparition des symptômes moteurs, et une étape manifeste qui se produit après l’émergence des symptômes moteurs. Les médecins utilisent aussi l’apparition de symptômes moteurs qui sont des « signes non équivoques de MH » comme critère pour le diagnostic clinique. Pour arriver à cette conclusion, les médecins utilisent des échelles cliniques spécialisées comme outils pour évaluer la sévérité des symptômes liés à la MH, la plus commune de ces échelles étant l’Échelle d’Évaluation Unifiée de la Maladie de Huntington (UHDRS).

Certains progressent plus vite que d’autres

Il s’avère qu’il y a une tendance bien établie suggérant que les personnes avec un plus grand nombre de répétitions CAG entreront dans l’étape manifeste de la MH et commenceront à présenter des symptômes moteurs plus tôt que ceux avec moins de répétitions CAG.

Bien que cette tendance puisse nous permettre de faire une bonne estimation de quand les symptômes moteurs signifiant la MH manifeste pourraient commencer à apparaître, la relation entre les répétitions CAG et la manifestation des symptômes moteurs n’est pas parfaite. Certains individus présentent des symptômes moteurs beaucoup plus tôt ou beaucoup plus tard que nous l’attendrions étant donné leurs répétitions CAG. À cause de cela, de nombreux scientifiques en sont venus à croire qu’il y a d’autres facteurs ou « modificateurs », soit génétiques soit dans l’environnement d’un individu (par exemple types de médicaments, éducation, exercice, etc.), qui causent l’apparition et la progression des symptômes liés à la MH de varier d’une personne à l’autre.

Malgré beaucoup de travail sur ces modificateurs de maladie, nous n’avons pas encore été capables de démêler exactement quels facteurs sont protecteurs contre la progression de la maladie, et lesquels peuvent accélérer l’avancement de la maladie. Il serait particulièrement utile si nous pouvions comparer un grand nombre de patients MH pour identifier quels facteurs sont les plus communs, et démêler lesquels ont le plus grand impact sur la progression de la MH. Cette idée est devenue le point de départ pour un groupe de chercheurs dirigé par Michael Orth à l’Université d’Ulm à Ulm, en Allemagne.

Aller à l’extrême

Pour aller au fond de quels modificateurs de maladie exercent une influence sur la progression de la MH, Orth et son équipe soutiennent que les chercheurs devraient examiner les extrêmes trouvés dans la population MH. En d’autres termes, nous devrions chercher des patients MH dont la progression tombe bien au-dessus ou en dessous de la moyenne (étant donné ce que nous savons sur leurs répétitions CAG et leur âge), et ensuite chercher des thèmes communs qui peuvent expliquer leur « extrémisme ». Cette idée est bonne, et si nous pouvons finalement identifier la ou les raisons exactes pourquoi un groupe de patients se porte si bien ou si mal, nous pourrons peut-être utiliser l’information pour aider à prendre des décisions concernant quels types de thérapies ou d’interventions recommander pour d’autres.

Le (début de la) chasse aux modificateurs de MH

Comment exactement devrions-nous procéder pour décider si une personne est extrême ou non ? Pour répondre à cette question, Orth et son équipe ont utilisé un type spécial de technique statistique appelée « régression ». Les techniques de régression sont utilisées pour prédire une sorte de résultat basé sur sa relation avec d’autres informations mesurées, par exemple, l’apparition de symptômes moteurs basée sur sa relation avec la longueur de répétition CAG. Il est aussi possible d’évaluer avec quelle précision nous pouvons faire des prédictions. Bien que les subtilités de ce processus dépassent notre portée, une règle générale est que plus nous collectons de données, plus nous serons précis à faire des prédictions.

Grâce au travail acharné de la communauté MH pendant de nombreuses années, Orth et son équipe de chercheurs ont pu analyser BEAUCOUP de données. En combinant les données de deux études observationnelles, appelées REGISTRY et COHORT, Orth et son équipe ont inclus des données d’environ 10 000 participants MH et 1 300 témoins sains, combinant plus de 30 000 visites !

De ces études, les mesures qui intéressaient particulièrement Orth et son équipe, outre la longueur de répétition CAG, étaient le Score Moteur Total (collecté de l’échelle UHDRS), et l’âge à l’apparition motrice (l’âge jugé par un investigateur que les symptômes moteurs sont apparus pour la première fois). Ensuite, ils ont utilisé l’analyse statistique pour définir les « cas extrêmes » comme ceux tombant en dehors des 2,5 % inférieurs ou des 2,5 % supérieurs des scores sur chaque mesure.

Cette information fournit des directives qui peuvent être utilisées pour classer de nouvelles données d’études futures comme soit dans les limites, soit comme « extrêmes ». Nous voulons porter une attention particulière aux individus dans l’« extrême », parce que les modificateurs de maladie peuvent avoir un effet plus fort chez eux. Et puisque les directives sont construites sur une fondation si solide de données, nous pouvons être confiants qu’elles seront précises pour aider à identifier ces individus pour inclusion dans de futures études.

Les chercheurs ont aussi découvert d’autres résultats importants. Par exemple, les patients MH qui ont obtenu un âge extrêmement précoce au diagnostic d’apparition motrice n’ont pas nécessairement continué à enregistrer des Scores Moteurs Totaux « extrêmes » plus tard, suggérant que les facteurs affectant l’apparition de la maladie peuvent être différents de ceux qui influencent la sévérité par la suite.

La force du nombre

Bien qu’Orth et son équipe n’aient pas encore découvert les facteurs spécifiques qui contribuent à modifier l’apparition et la progression de la MH, ils ont fourni un cadre solide pour identifier et sélectionner les patients MH qui sont les plus susceptibles de nous aider à les découvrir. Cette information préparera le terrain pour de nouvelles recherches passionnantes pour aider à déterminer quels facteurs sont les plus efficaces pour retarder l’apparition des symptômes moteurs dans la MH et ralentir leur progression. Il y a aussi un bénéfice immédiat : les cliniciens qui traitent les patients MH savent maintenant comment identifier les « extrêmes » et peuvent chercher des facteurs environnementaux, comme les médicaments, qui pourraient être responsables.

Cette étude a un impact à cause de l’énorme ensemble de données qui y est entré. Les familles MH devraient être fières de leurs contributions et excitées de construire la connaissance dont nous avons besoin pour trouver un traitement pour la MH.

En savoir plus

• Manuscrit original de Michael Orth et ses collègues décrivant les cas extrêmes