Les avantages de la migration, mis en évidence dans la maladie de Huntington
La maladie de Huntington est-elle une maladie du développement ? La MH empêche la migration des neurones dans le cerveau en développement, mais nous pourrions peut-être les remettre en mouvement
La huntingtine, la protéine responsable de la maladie de Huntington, est fondamentalement importante pour le développement des fœtus dans l’utérus, mais nous ne savons pas encore exactement quel rôle elle joue dans ce processus complexe. Normalement, les neurones commencent leur vie au plus profond du cerveau en développement, migrent vers la surface, puis établissent un réseau de connexions avec d’autres, mais le groupe de Sandrine Humbert a montré que ceux qui n’ont pas de huntingtine restent bloqués, n’arrivant jamais là où ils doivent aller. Les neurones avec une huntingtine mutée ne sont pas meilleurs que ceux qui en sont totalement dépourvus. Cependant, la réintroduction de la huntingtine normale, ou des protéines par lesquelles elle agit, permet aux neurones de migrer à nouveau normalement, offrant ainsi de nouvelles pistes prometteuses pour traiter la maladie de Huntington.
Comment fabrique-t-on un cerveau ?
Nous commençons tous notre vie comme une seule cellule lorsque l’ovule de notre mère est fécondé par le spermatozoïde de notre père. Cette cellule se divise sans cesse, devenant d’abord une masse ronde de cellules, puis se transformant en une structure vermiforme appelée embryon. Le long du dos de l’embryon, une bande étroite se replie vers l’intérieur, formant un tube allant de haut en bas. C’est ce « tube neural » qui forme notre système nerveux : notre cerveau, notre moelle épinière et tous nos nerfs. La paroi du tube comporte plusieurs couches. C’est la plus interne, près du centre rempli de liquide, où sont créées les cellules nerveuses appelées neurones.
Chaque neurone fait sortir deux vrilles en forme de doigt, l’une vers la surface externe du cerveau en développement et l’autre pointant vers le centre du tube. Déclenchés par ce changement, les neurones se déplacent vers la surface externe, mûrissant au fur et à mesure. C’est ce que nous appelons la migration. Finalement, la couche externe du cerveau se remplit de neurones. Cette couche est appelée cortex. Une fois que les neurones atteignent la surface du cerveau, ils font pousser d’autres petits doigts qui entrent en contact avec d’autres neurones pour communiquer des signaux.
Le cortex est essentiel à tous nos processus de pensée, différentes parties s’occupant de différentes tâches comme la sensation, le mouvement et la personnalité. Les maladies qui perturbent le développement du cerveau sont connues sous le nom de troubles neurodéveloppementaux, et elles peuvent entraîner des modifications de la structure du cerveau qui nuisent aux processus de pensée ou provoquent des crises d’épilepsie.
Comment la protéine huntingtine influence-t-elle le développement du cerveau ?
Nous savons déjà que la protéine huntingtine est importante pour la fabrication d’un embryon, car les embryons de souris ayant de faibles niveaux de huntingtine présentent des défauts dans leur système nerveux, et ceux qui en sont totalement dépourvus ne survivent même pas jusqu’à la naissance. Cependant, nous ne savons pas ce que fait réellement la huntingtine dans l’embryon en développement qui est si important ! Le groupe de Sandrine Humbert en France s’est penché sur cette question.
Dans des embryons de souris très tôt dans le développement, son groupe a désactivé le gène de la huntingtine dans les neurones. Bien que les neurones aient mûri correctement, ils n’ont pas développé ces deux doigts et n’ont pas migré vers la surface du cerveau, de sorte que le cortex s’est retrouvé plus mince. De nombreux neurones sont restés bloqués dans les couches profondes du cerveau, n’atteignant jamais le cortex. Même ceux qui ont atteint le cortex n’avaient pas l’air normaux, étendant moins de connexions vers d’autres neurones. Ces défauts ne se sont pas améliorés avec le temps et étaient toujours présents lorsque les souris ont grandi.
L’inactivation de la huntingtine à un stade ultérieur, après la migration des neurones, n’a pas affecté l’épaisseur du cortex, mais a tout de même limité les connexions établies par les neurones.
« Nous avons maintenant une meilleure idée de la raison pour laquelle la huntingtine est si importante dans l’embryon en développement, et cette connaissance pourrait nous orienter vers de nouveaux traitements pour la maladie de Huntington à l’avenir. »
Le groupe a ensuite réinséré le gène normal dans ces neurones et a montré qu’ils pouvaient alors migrer à nouveau normalement.
Nous avons donc maintenant encore plus de preuves de l’importance de la huntingtine pour le développement du cerveau, mais nous ne savons toujours pas exactement comment elle s’y prend.
Comment la huntingtine contrôle-t-elle exactement le développement du cerveau ?
La huntingtine est connue pour traîner avec une autre protéine appelée RAB11, qui contrôle la façon dont les substances se déplacent dans le neurone. Une de ces molécules qui est transportée vers les bras en croissance des neurones en migration est la N-cadhérine, qui est connue pour être importante dans le développement du système nerveux.
Lorsque le groupe d’Humbert a inactivé la huntingtine, la N-cadhérine est restée bloquée au centre des neurones en développement et n’a pas été transportée vers son emplacement normal au bord d’attaque de la cellule en migration. Cependant, lorsque les neurones ont été invités à produire du RAB11, la N-cadhérine a atteint le bord d’attaque. Cela signifie que nous avons identifié certains des sbires moléculaires utilisés par la huntingtine, et qu’en les remplaçant, nous pouvons restaurer le développement normal du cerveau.
Ainsi, le groupe d’Humbert a commencé à démêler la fonction normale de la huntingtine dans le cerveau en développement. Cependant, les personnes atteintes de la maladie de Huntington ne manquent pas de huntingtine. Elles fabriquent toujours la protéine, mais il s’agit d’une version qui nuit aux neurones. Alors, en quoi est-ce pertinent pour la MH ?
Qu’en est-il de la huntingtine mutante ?
Comme nous l’avons entendu précédemment, la désactivation de la huntingtine dans les embryons de souris empêche les neurones de migrer vers la surface du cerveau. Comme prévu, la réintroduction de la huntingtine normale permet aux neurones d’atteindre leur destination. Cependant, lorsqu’ils ont introduit à la place la huntingtine mutante, les neurones sont restés bloqués dans les couches profondes. Cela suggère que la protéine HTT mutée a perdu une partie de sa fonction normale dans le développement du cerveau.
Le développement anormal du cerveau provoque-t-il les symptômes de la maladie de Huntington ?
Le groupe d’Humbert a constaté que l’inactivation de la huntingtine dans les neurones en développement les empêche de prendre la bonne forme, d’atteindre le bon emplacement dans le cerveau et de former des connexions avec d’autres neurones. La huntingtine mutante a eu un effet similaire. Cela montre que la huntingtine joue un rôle clé dans le développement du cerveau, mais elle ne le fait pas seule… elle agit en contrôlant le transport de protéines importantes vers le bord d’attaque des neurones en migration. Il est important de noter que si vous pouvez remplacer ces protéines, vous pouvez rétablir le développement neuronal normal.
Nous avons traditionnellement considéré la maladie de Huntington comme une affection à début tardif, car c’est à ce moment-là que les symptômes commencent généralement. Cependant, à la lumière de ces nouvelles preuves, devrions-nous plutôt la considérer comme une maladie neurodéveloppementale ? Nous savons certainement que les scanners peuvent détecter des changements subtils dans le cerveau des porteurs de mutation une décennie ou plus avant le début des symptômes. D’un autre côté, il n’y a pas beaucoup de preuves que le cerveau humain avant l’apparition de la MH présente le type de problèmes de migration neuronale décrits ici. Pour obtenir des réponses rapidement, les modèles de souris ont tendance à subir des changements extrêmes qui ne sont jamais observés chez les personnes : des suppressions totales de protéines ou d’énormes mutations de la MH. Si quelque chose de similaire se produit dans le cerveau en développement des humains porteurs d’une mutation de la MH, c’est probablement beaucoup plus subtil, mais ce travail peut nous aider à le trouver et à l’étudier, et peut-être à l’exploiter pour développer de nouveaux médicaments pour nous protéger contre la huntingtine mutante.
Nous avons donc maintenant une meilleure idée de la raison pour laquelle la huntingtine est si importante dans l’embryon en développement, et cette connaissance pourrait nous orienter vers de nouveaux traitements pour la maladie de Huntington à l’avenir. Elle nous donne également des informations importantes qui nous aideront à décider comment et quand envisager d’administrer des médicaments « silencieux de gènes », afin de nous assurer que les avantages de la désactivation de la huntingtine mutante l’emportent sur tout risque lié à la réduction de la protéine « normale ».
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