Conférence sur les traitements de la maladie de Huntington 2018 – jour 1

Jeff et Ed rendent compte de la Conférence sur les traitements de la maladie de Huntington, le plus grand rassemblement annuel de chercheurs sur la MH. La conférence de cette année est plus importante et plus passionnante que jamais.

Mardi matin – connexions cérébrales

Bonjour depuis le premier jour de la conférence de 2018 sur les traitements de la MH sous le soleil de Palm Springs !

Rui Costa, de l’université de Columbia, ouvre la session avec une discussion sur les circuits cérébraux qui dysfonctionnent précocement dans la MH, appelés les « ganglions de la base ». Ces régions aident le cerveau à choisir les mouvements à exécuter.

Phillip Star, UCSF, est un neurochirurgien qui s’intéresse à la MH. Il passe en revue l’histoire de l’utilisation de la chirurgie cérébrale thérapeutique dans la MH, qui a été assez limitée. Starr présente au public de nouveaux dispositifs qui permettent aux chercheurs d’enregistrer l’activité cérébrale de volontaires humains pendant des mois, voire des années. Vraiment cool ! Starr est l’un des rares chercheurs à avoir enregistré l’activité des cellules cérébrales chez des patients atteints de la MH. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l’équipe de Starr enregistre des données provenant de deux sites différents dans les circuits qui contrôlent le mouvement. Ils ont identifié des schémas d’activité cérébrale qui se produisent lorsque les patients présentent des symptômes spécifiques. Starr propose que des enregistrements similaires chez des patients atteints de la MH pourraient nous aider à comprendre les symptômes moteurs et non moteurs de la MH.

Henry Yin, Duke, étudie également les circuits cérébraux qui contrôlent le mouvement, en utilisant des souris. Il est capable d’enregistrer sans fil l’activité cérébrale et de la comparer à des enregistrements vidéo du comportement de l’animal. Le laboratoire de Yin a construit une carte très détaillée des circuits cérébraux qui contrôlent la direction et la vitesse des mouvements. Les problèmes de mouvement étant un élément important de la MH, Yin a commencé à étudier des modèles de souris MH. Yin constate que les souris MH ont des mouvements beaucoup plus variables que les souris normales et qu’elles ont du mal à atteindre des cibles avec précision.

Baljit Khakh, UCLA, étudie un type de cellule cérébrale appelée « astrocyte ». Ces cellules représentent près de la moitié du cerveau, mais elles sont mal comprises. Le laboratoire de Khakh se concentre sur la compréhension des astrocytes et de leur dysfonctionnement dans les maladies cérébrales. Le laboratoire de Khakh a mis au point un nouvel outil qui leur permet d’isoler les astrocytes des cerveaux intacts et d’étudier les changements qui se produisent dans les modèles de souris MH pendant le vieillissement.

Ensuite, Marielle Delnomdedieu nous présente une mise à jour sur le programme de Pfizer, d’une durée de 5,5 ans, qui étudie une substance de signalisation cérébrale appelée PDE10A pour tenter de traiter la MH. Le programme PDE10A a abouti à une étude appelée Amaryllis. L’essai a été négatif – le médicament n’a pas amélioré les symptômes de la MH dans l’ensemble – mais comme nous l’avons dit à l’époque, c’était une bonne idée, soigneusement testée et nous avons beaucoup appris. 270 patients atteints de la MH dans 6 pays ont testé le médicament bloquant la PDE10A de Pfizer, le PF-02545920 (accrocheur !). Le recrutement pour l’essai a été rapide et efficace – excellent travail, communauté MH ! Malheureusement, le médicament n’a pas amélioré le mouvement ou la fonction cognitive, mais Pfizer a maintenant analysé la montagne de données provenant de l’ensemble de l’étude. De nombreux aspects de la MH ont été mesurés dans l’essai. Le médicament était assez sûr et bien toléré. Chez certaines personnes, les mouvements involontaires se sont aggravés et certaines personnes se sont senties somnolentes, mais les effets secondaires ont semblé s’atténuer avec le temps. Les patients de l’étude Amaryllis ont tous été invités à continuer à prendre le médicament dans une étude d’extension « ouverte » – ouverte signifie que les patients savaient qu’ils recevaient le médicament avec certitude. Il n’y a pas eu de changement dans les mesures fonctionnelles utilisées dans l’étude – évaluations de ce qu’une personne peut faire dans sa vie quotidienne. En examinant en détail les données cognitives, il a été suggéré que les performances s’amélioraient pendant quelques semaines, puis revenaient à leur niveau antérieur. Mais nous devons faire attention à ne pas surinterpréter – c’est une observation intéressante qui pourrait nous aider à comprendre le médicament et le cerveau. Sur quelques mesures informatisées de la fonction motrice (appelées tests q-motor), il y a également une suggestion d’amélioration de courte durée qui s’est estompée. Pour nous, cela suggère que le médicament pourrait titiller la bonne partie du cerveau, mais la MH est une noix vraiment difficile à craquer.

Mardi après-midi – cellules souches

Les sessions scientifiques de cet après-midi portent sur les cellules souches et la médecine régénérative.

Clive Svendsen de Cedars Sinai présente le travail du HD iPSC Consortium – un groupe de scientifiques travaillant à transformer des cellules de la peau en cellules cérébrales. IPSC signifie cellules souches pluripotentes induites. Cela signifie que les cellules du corps peuvent être amenées à penser qu’elles sont dans un embryon, et peuvent se développer en n’importe quel organe comme les cellules musculaires ou cérébrales. Svendsen utilise des méthodes de « cerveau sur puce » pour utiliser ces iPSC afin d’étudier la MH. De petits amas de neurones se développant sur de minuscules espaces sur une micro puce qui peut contrôler leur croissance et mesurer leurs réponses. Des techniques comme celle-ci permettent de réaliser des expériences plus complexes qui modélisent les vrais cerveaux plus précisément que si vous vous contentiez de jeter des cellules souches dans une boîte de Pétri. Les cerveaux sur puce de Svendsen ont plusieurs types de cellules et des vaisseaux sanguins comme le vrai cerveau. Vous pouvez également voir comment les cerveaux sur puce MH réagissent aux médicaments. Il s’agit donc de cellules souches pour modéliser la maladie de Huntington. Qu’en est-il du traitement de la MH par des cellules souches ? Remplacer les neurones perdus par de nouveaux neurones sains ? Il y a quelques années, quelques patients ont reçu une transplantation de cellules souches et il y a eu une brève amélioration, mais finalement les cellules transplantées sont mortes. L’objectif est maintenant de mieux cultiver les cellules et de les transformer en le bon type de cellule cérébrale avant de commencer de nouveaux essais sur des patients. Les neurones – les cellules cérébrales qui utilisent l’électricité pour faire des choses de la pensée – sont vraiment difficiles à transformer en traitement. Il pourrait être plus facile et plus productif d’utiliser un type de cellule cérébrale différent appelé astrocytes. Les astrocytes sont un type de cellule cérébrale qui soutient et connecte les neurones. Ils peuvent être fabriqués plus facilement que les neurones et vous pouvez les reprogrammer pour qu’ils fabriquent des produits chimiques qui soutiennent les neurones. Nous appelons ces produits chimiques des « facteurs de croissance » et ils ont des noms comme GDNF et BDNF. Svendsen mène actuellement un essai clinique utilisant des cellules souches injectées dans la colonne vertébrale, pour traiter la SLA (maladie des motoneurones).

Ensuite, Bruno Chilian d’Evotec présente des travaux utilisant des cellules souches spécialement conçues pour étudier l’expansion génétique CAG qui cause la MH. Au lieu de fabriquer des cellules souches à partir de nombreux patients MH différents, Chilian a prélevé des cellules « normales » et a utilisé le génie génétique pour leur donner des répétitions CAG anormalement longues dans le gène de la Huntington, avec plusieurs longueurs différentes. Cela signifie que les cellules sont identiques à tous points de vue, SAUF la longueur de la répétition CAG et que toutes les différences sont dues à cela. En utilisant ces méthodes, vous pouvez étudier des milliers de cellules avec différentes longueurs de répétition CAG et utiliser des ordinateurs pour déterminer les différences. Citation intéressante qui en dit long sur le fonctionnement de la science : « nous avons répété l’expérience et heureusement, quelque chose d’autre a mal tourné ». L’équipe de Chilian utilise un logiciel qui ressemble à un filtre anti-spam pour déterminer en quoi les cellules MH diffèrent des cellules normales. Ce ne sont que les premiers jours de ces méthodes, mais elles pourraient révéler des choses nouvelles et fondamentales sur la façon dont la mutation MH fait que les choses tournent mal dans le cerveau.

Josep Canals, Univ. Barcelone, étudie le processus par lequel les cellules souches se transforment en neurones, le type de cellules cérébrales qui dysfonctionnent et meurent dans la MH. La compréhension de ce processus permet au laboratoire de Canals de cultiver un grand nombre de neurones dans des boîtes en laboratoire – ce qui est utile à la fois pour la recherche fondamentale et comme source de cellules saines pour expérimenter la transplantation cellulaire.

Leslie Thompson, UCI, utilise les cellules souches d’une manière légèrement différente de celle des conférenciers précédents. Son laboratoire transplante des cellules souches dans le cerveau de souris MH dans l’espoir d’améliorer leurs symptômes. Pour ces expériences, 100 000 cellules sont injectées dans chaque moitié du cerveau de souris MH, suivies de tests de leurs comportements de type MH. Ce traitement a considérablement amélioré les symptômes moteurs des souris. Certaines des cellules injectées se développent en neurones matures et forment des connexions avec d’autres neurones dans le cerveau, ce qui suggère que les cellules injectées sont fonctionnelles. L’équipe de Thompson souhaite passer à des essais cliniques sur l’homme dans un avenir proche.

Jane Lebkowski, Asterias Biotherapeutics, s’intéresse également à l’utilisation des cellules souches comme traitement, dans son cas pour les lésions de la moelle épinière. Elle termine la session sur les cellules souches en décrivant le chemin à parcourir pour utiliser les cellules souches dans les essais cliniques. L’utilisation de cellules comme traitements est puissante, mais s’accompagne d’un certain nombre de complications qui doivent être résolues avec soin avant que des études sur l’homme ne soient menées. Asterias a administré des cellules souches à des patients atteints de lésions de la moelle épinière dans plusieurs essais, de sorte que leur expérience sera d’une grande aide pour les chercheurs intéressés par des études similaires pour la MH.

En savoir plus

• Site web de la conférence sur les traitements de la MH