La région ‘N17’ de la protéine huntingtine : une étiquette d’adresse dans la maladie de Huntington ?
De nouvelles recherches éclairent l’endroit où la protéine huntingtine finit dans nos cellules, et pourquoi
De nouvelles recherches aident à comprendre comment la protéine huntingtine mutante se déplace dans la cellule. Découvrir où la huntingtine finit, et pourquoi, pourrait nous aider à comprendre la MH. Maintenant, des chercheurs canadiens ont montré qu’un petit morceau de la protéine huntingtine se comporte comme une « étiquette d’adresse » pour toute la protéine. En étudiant cette étiquette et comment elle affecte les symptômes de la maladie de Huntington, nous pourrions mieux comprendre ce qui va mal dans la MH et espérons générer une thérapie modificatrice de la maladie.
De grandes choses peuvent venir de petits paquets
Nous savons que tous les problèmes de la maladie de Huntington sont dus à une mutation ou erreur dans les plans génétiques pour fabriquer une protéine appelée huntingtine. Chez ceux qui sont diagnostiqués ou destinés à développer la MH, cette « faute d’orthographe » au début des instructions génétiques fait qu’un morceau particulier de la protéine est plus long que la normale. Mais les fonctions de la protéine normale, et les façons dont la protéine mutante cause des dommages, restent plutôt mystérieuses.
Quand une protéine est fabriquée, de petits blocs de construction sont enfilés ensemble comme des perles sur une ficelle. Chez quelqu’un avec la mutation de la maladie de Huntington, trop de blocs de construction appelés « glutamine » sont ajoutés au début de la protéine huntingtine.
Les scientifiques appellent ce morceau de huntingtine contenant les glutamines supplémentaires, la région N-terminale. Peu après la découverte du gène de la maladie de Huntington en 1993, les scientifiques ont déterminé que la région N-terminale est le morceau le plus nocif de la protéine huntingtine.
Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont identifié un rôle critique pour un morceau encore plus petit de huntingtine, les dix-sept premiers blocs de construction connus sous le nom de région N17. Cette région semble importante pour dire à la huntingtine où aller et avec quoi interagir.
Étudier ces caractéristiques de la huntingtine est important car une fois que nous comprenons comment la région N17 fonctionne, nous pourrions être capables de développer des médicaments pour altérer son comportement et la rendre moins toxique pour nos précieux neurones.
Emplacement, Emplacement, Emplacement !
Des publications récentes du professeur Ray Truant de l’Université McMaster au Canada, et Marc Diamond de l’Université de Washington à St Louis, États-Unis, ont examiné ce morceau particulier de la protéine huntingtine et son impact potentiel sur la maladie.
Les scientifiques ont révélé que le morceau N17 de la huntingtine semble fonctionner comme une « étiquette d’adresse » pour dire à la cellule où la protéine huntingtine devrait être livrée.
L’endroit exact où la destination finale de la huntingtine dans la cellule se trouve, joue un rôle important dans la progression de la maladie de Huntington. La huntingtine fait différentes choses à différents endroits. Dans certains emplacements, elle peut être moins dangereuse que dans d’autres. Exactement où la huntingtine se trouve à l’intérieur des cellules peut avoir un impact majeur sur ses activités normales et si les cellules peuvent ou non gérer la protéine mutante.
Des études précédentes nous ont dit que la huntingtine peut faire la navette entre diverses régions d’une cellule au moyen de son « étiquette d’adresse ».
Une adresse pour la huntingtine
La nouvelle recherche de ces deux groupes est allée plus en profondeur pour déterminer que le morceau N17 de la huntingtine ressemble à quelque chose appelé un signal d’exportation nucléaire.
Un signal d’exportation nucléaire est un morceau d’une protéine qui agit comme une « étiquette d’adresse » pour dire à la cellule où livrer un paquet – dans ce cas la protéine huntingtine. Le signal d’exportation nucléaire dit à la cellule de garder la protéine hors du
Si tu penses à la cellule comme une ville, le signal d’exportation nucléaire garde le paquet hors de l’hôtel de ville, lui permettant plutôt de flotter dans les espaces ouverts de la ville comme ses parcs publics.
C’est l’histoire pour la protéine huntingtine normale. Qu’en est-il de la protéine mutante ?
Eh bien, dans la maladie de Huntington, il semble y avoir une erreur dans l’« étiquette d’adresse », causant sa lecture incorrecte. Dans ce cas, la forme mutante de huntingtine n’est pas transportée vers le cytoplasme – le parc public – mais reste plutôt dans le noyau – l’hôtel de ville.
Cette erreur – permettre à la protéine « non autorisée » de rester dans le noyau, peut contribuer à la mort des neurones et à la progression de la maladie. Le noyau est une partie vraiment importante de la cellule – il agit comme centre de contrôle de la cellule et abrite le matériel génétique.
Beaucoup de recherches suggèrent que la huntingtine est plus toxique pour les cellules quand elle est dans le noyau. Mais elle peut aussi faire du mal quand elle est à l’extérieur du noyau, donc découvrir où et comment ce paquet est livré est important.
Comment les chercheurs étudient-ils quelque chose d’aussi petit ?
Pour étudier comment la huntingtine est déplacée dans toute la cellule, les chercheurs ont utilisé des cellules vivantes, cultivées dans de petits plats au laboratoire. Ils ont altéré les cellules génétiquement pour qu’elles ne produisent que le morceau N17 de huntingtine. Ce fragment a été joint à une protéine de méduse qui brille en jaune sous un microscope.
La protéine brillante attachée permet aux scientifiques de regarder le morceau N17 pendant qu’il se déplace à l’intérieur des cellules. Surtout, cela permet aux chercheurs d’observer où il est livré s’ils font des changements ou introduisent des erreurs délibérées dans l’« étiquette d’adresse ».
Qui livre ces paquets ?
Basé sur ce qu’ils savaient déjà d’autres protéines avec des signaux de localisation nucléaire, les chercheurs ont pensé que cette étiquette sur la huntingtine pourrait être reconnue par une protéine « facteur » appelée CRM1. En étudiant les deux protéines à la fois – le facteur CRM1 et le paquet huntingtine – ils ont découvert que CRM1 interagit avec l’étiquette d’adresse de N17 basée sur sa structure et forme uniques.
En faisant de petits changements à l’étiquette d’adresse, ils ont trouvé que le signal de localisation nucléaire est très précis. Il doit avoir toutes les informations correctes, la forme et autres propriétés, pour être livré au bon endroit dans la cellule. Si pour une raison quelconque l’étiquette est différente de la normale, le paquet est livré au mauvais endroit. C’est ce qui semble se passer dans la maladie de Huntington.
Oh Cils…
Truant et son équipe ont démontré que la région N17 contrôle aussi si la huntingtine finit attachée aux cils de la cellule – de minuscules hélices ressemblant à des cheveux à l’extérieur de la cellule.
Selon ce qui arrive à une cellule, l’étiquette d’adresse d’une protéine peut être altérée en utilisant de petites étiquettes chimiques qui sont attachées ou enlevées. La machinerie de transport de la cellule peut alors lire ces étiquettes comme un code-barres pour déterminer quoi faire avec la huntingtine.
Les chercheurs ont trouvé que quand le morceau N17 de huntingtine n’avait pas d’étiquette, il restait à l’intérieur des cils. Quand ils ont mis une étiquette sur la huntingtine, ils ont trouvé qu’au lieu de cela, elle s’accumulait à la base des cils.
Quelle est la prochaine étape ?
Cette nouvelle recherche examine de très petits événements pour nous aider à comprendre une image plus grande importante. La recherche comme celle-ci nous aide à comprendre les signaux qui déplacent la protéine huntingtine mutante dans la cellule et comment ce processus peut mal se passer dans la MH.
Le travail effectué dans des cellules comme celles-ci est loin de générer des traitements qui peuvent être utilisés chez les patients. Cependant, ces études aident à clarifier la recherche antérieure par différents groupes avec parfois des résultats confus concernant la région N17 de la huntingtine.
Ces résultats sont un pas en avant important qui nous aide à comprendre comment les dommages cellulaires se produisent dans la maladie de Huntington. Ils ouvrent une nouvelle porte pour que les chercheurs travaillent sur de futurs traitements pour essayer de restaurer le transport normal de la protéine huntingtine.
Bien que ces dix-sept blocs de construction ne soient qu’une petite portion de toute la protéine huntingtine, ils peuvent avoir un impact énorme sur son emplacement et sa fonction – et notre compréhension de la maladie de Huntington.
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