Cibles médicamenteuses importantes révélées par une nouvelle étude génétique de la MH

C’est un grand mystère de savoir pourquoi différentes personnes avec la même mutation de la MH développent parfois des symptômes à des âges très différents. L’année dernière, une énorme analyse génétique nous a donné quelques indices intéressants, et maintenant, les chercheurs se concentrent sur les résultats les plus prometteurs. Une étude récente montre que de petits changements dans les gènes qui réparent l’ADN endommagé peuvent avoir un grand effet sur l’âge d’apparition dans la MH et les maladies apparentées.

Rechercher les raisons des différents âges d’apparition des symptômes

La maladie de Huntington est une maladie héréditaire, donc une personne dont le parent ou grand-parent a le trouble risque de développer des symptômes un jour. Même ceux qui apprennent qu’ils sont positifs pour le gène de la MH grâce aux tests génétiques font face à une grande et intimidante inconnue : quand les symptômes vont-ils commencer à se développer ?

À la racine de la MH se trouve un petit bégaiement génétique, une section répétée de lettres CAG dans le code ADN qui est trop longue pour fonctionner correctement. La longueur de ce segment répétitif nous donne un indice sur quand les symptômes pourraient commencer – en moyenne, les mutations plus longues mènent à des âges d’apparition plus jeunes. Mais c’est loin d’être toute l’histoire, sinon les médecins seraient capables de prédire avec précision quand la MH va frapper. Souvent, des personnes avec la même longueur de mutation, même celles qui sont étroitement liées, peuvent différer dans l’arrivée des symptômes de mois, d’années, ou même de décennies.

Pour comprendre ce phénomène, les chercheurs de la MH ont poursuivi de nouveaux indices génétiques, dans l’espoir de découvrir plus de cibles de traitement qui pourraient retarder le développement des symptômes. En analysant de grandes populations de patients volontaires et de familles avec la mutation de la MH, les scientifiques ont découvert des différences dans d’autres gènes qui affectent l’âge d’apparition de la MH, connus sous le nom de modificateurs génétiques.

Nous avons rapporté l’année dernière une étude d’association pangénomique (GWAS) qui a examiné de nombreux modificateurs possibles, ouvrant une toute nouvelle avenue de recherche sur les disparités génétiques qui pourraient accélérer ou retarder les symptômes. Une étude plus récente s’est concentrée sur un ensemble de gènes importants pour réparer l’ADN endommagé. Elle a révélé que de petits changements dans la machinerie d’auto-réparation peuvent affecter l’âge d’apparition de la MH et des troubles héréditaires apparentés.

La MH fait partie d’une famille de troubles génétiques

Le code ADN est l’ensemble essentiel d’instructions stockées dans une cellule qui détaille comment construire chaque pièce de machinerie dont elle a besoin pour fonctionner correctement. Les molécules d’ADN ont deux brins qui se courbent l’un autour de l’autre comme une échelle torsadée, ou « double hélice ». Chaque brin a une colonne vertébrale de soutien qui contient un code écrit dans le langage des bases nucléiques, appelées adénine ‘A’, guanine ‘G’, cytosine ‘C’, et thymine ‘T’.

Chaque groupe de trois bases forme une unité informationnelle qui est la base pour créer un acide aminé, les blocs de construction des protéines. Le motif C-A-G forme l’acide aminé appelé glutamine, qui est souvent désigné par la lettre Q. Les personnes avec la MH ont des répétitions CAG en excès dans le gène de la MH, et donc elles ont des glutamines supplémentaires (Q) dans la protéine huntingtine. Pour cette raison, la MH est parfois appelée un trouble polyglutamine ou poly-Q.

En fait, la MH n’est pas le seul trouble polyglutamine – plusieurs autres maladies héréditaires sont causées par des répétitions CAG dans différentes parties du génome. Deux exemples sont l’ataxie spinocérébelleuse (SCA), qui implique des difficultés avec l’équilibre et la coordination, et l’atrophie musculaire spinale et bulbaire (SBMA), qui affecte généralement les hommes et cause une faiblesse musculaire et des déséquilibres hormonaux. Une similitude entre les maladies à répétitions CAG est que des répétitions plus longues causent des âges d’apparition des symptômes plus précoces. Et il s’avère que certains des mêmes modificateurs génétiques qui contribuent au timing des symptômes de la MH jouent un rôle similaire dans d’autres maladies poly-Q.

Sonder les gènes de réparation de l’ADN pour des indices sur l’apparition des symptômes

Un fil conducteur commun entre les maladies poly-Q, relevé dans une étude clinique récente, est un ensemble de gènes qui existent pour réparer l’ADN endommagé. Pour étudier cela, les scientifiques se sont appuyés sur un grand ensemble de volontaires avec la MH et d’autres troubles polyglutamine, qui avaient déjà des symptômes de mouvement. Les chercheurs ont utilisé la longueur de répétition CAG de chaque participant pour calculer un âge d’apparition « prédit », et l’ont comparé à leur âge réel d’apparition. Puis ils ont analysé de minuscules différences dans les gènes de réparation de l’ADN de chaque personne. Ils voulaient comprendre quels petits changements génétiques sont les plus susceptibles d’altérer l’âge d’apparition des symptômes dans la MH et d’autres maladies à répétitions CAG.

Mais pourquoi avons-nous même des gènes qui nous aident à réparer… d’autres gènes ? Et comment se rapportent-ils à la MH, s’ils ne réparent pas la mutation de la MH ?

D’abord, il est important de faire la distinction entre les dommages à l’ADN et les mutations de l’ADN. Les mutations sont généralement des variations innées dans la séquence de base de l’ADN qui diffèrent de la norme et peuvent causer des maladies, comme des répétitions CAG supplémentaires, ou un morceau manquant qui mène à une protéine manquante. Les dommages à l’ADN sont un changement physique de l’ADN : communément une cassure dans l’échelle torsadée qui soutient les paires de bases, ou une substance biologique inutile qui est collée au code, le rendant illisible.

Cela arrive BEAUCOUP plus souvent que tu pourrais le penser, étant donné que le code génétique est immensément important pour le destin de la cellule – en fait, des dommages minuscules à notre ADN peuvent survenir entre dix mille et un million de fois par jour. Les dommages proviennent principalement de l’oxygène réactif, un sous-produit de la façon normale dont nos corps créent et consomment de l’énergie, mais ils peuvent aussi être causés par des facteurs environnementaux comme l’exposition chimique ou trop de soleil.

Quand le code génétique souffre de ces types de traumatismes physiques, les gènes de réparation de l’ADN fournissent l’information requise pour reconnaître les dommages et assembler une équipe intégrée de protéines de réparation pour arranger les choses. La cellule peut envoyer la machinerie pour lisser les cassures, séparer les liens non intentionnels, ou enlever les additions chimiques inutiles. Dans les cellules qui se divisent et se multiplient, les gènes de réparation nettoient l’ADN pendant une pause programmée dans le processus de division pour que les dommages ne soient pas transmis à une nouvelle cellule.

L’« orthographe » génétique alternative affecte l’âge d’apparition

Dans l’étude d’association pangénomique (GWAS) de l’année dernière, les chercheurs de la MH ont découvert de nombreux modificateurs génétiques différents qui étaient associés à une apparition plus précoce ou plus tardive des symptômes de mouvement, incluant les gènes de réparation de l’ADN. Dans l’étude actuelle, un groupe de scientifiques et de cliniciens s’est concentré sur les plus pertinents de ces gènes de réparation, et a effectué une analyse plus ciblée sur 1500 volontaires du monde entier. Incluses dans la nouvelle étude étaient des personnes avec d’autres troubles à répétitions CAG, pour confirmer et renforcer la connexion entre l’âge d’apparition des symptômes et les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN.

Dans chaque gène de réparation de l’ADN qu’ils ont étudié, ils se sont concentrés sur de petits changements à une seule base nucléique (comme un A au lieu d’un G). Ces différences d’orthographe d’une lettre sont appelées polymorphismes nucléotidiques simples, ou SNP (prononcés « snips »). Les SNP sont très communs : ils surviennent de l’ordre de milliers, partout dans le génome de chaque personne, et ils sont généralement sans conséquence pour la fonction du gène. De même, si j’épelle le mot « définitivement » incorrectement, tu vas définitivement encore comprendre mon sens. Ces « orthographes » génétiques alternatives surviennent assez fréquemment, donc naturellement les porteurs individuels de la MH auront des séquences légèrement différentes dans certains gènes impliqués dans la réparation de l’ADN.

Parce que beaucoup de personnes partagent la même faute de frappe ADN triviale, nous pouvons commencer à comprendre comment elle peut influencer une maladie comme la MH. Globalement, les découvertes récentes ont montré que les changements d’une seule base dans les gènes de réparation de l’ADN ont influencé l’âge d’apparition des symptômes chez les participants avec des troubles à répétitions CAG, dans les directions positive et négative. Les chercheurs ont mis en lumière plusieurs SNP communs ; par exemple, un était dans une protéine de réparation de l’ADN qui décolle les brins d’ADN mal appariés. Dans ce petit endroit, la différence entre un G versus un C signifiait, en moyenne, 1,4 années d’apparition plus tardive des symptômes de la MH. Pour les mêmes longueurs de répétition CAG, certains des SNP étaient associés à une apparition plus tardive, certains à une apparition plus précoce.

La réparation de l’ADN comme cible de traitement possible

Nous ne comprenons pas encore les raisons pour lesquelles de si petits changements dans les gènes de réparation de l’ADN ont mené à des écarts significatifs dans l’âge d’apparition dans les troubles poly-Q. Néanmoins, il est excitant de déterrer des preuves génétiques directes qu’un changement dans l’apparition des symptômes est possible.

Une explication est que des SNP différents pourraient causer aux gènes de réparation de l’ADN de fonctionner légèrement mieux, ou légèrement moins bien. Quand ces mécanismes sont compromis, cela peut faire des ravages sur toutes sortes de fonctions, menant parfois à des cellules qui se divisent excessivement (la cause racine du cancer) ou à la mort cellulaire prématurée. Quand la réparation de l’ADN fonctionne magnifiquement, les cellules sont protégées des dommages et pourraient être plus susceptibles de survivre. Les cellules du cerveau ne peuvent pas se diviser ou se régénérer, donc dans le cas d’une maladie sous-jacente comme la MH, les gènes de réparation de l’ADN sont un mécanisme de défense important pour éviter les dommages et la mort cellulaire.

Ce qui est clair, c’est que l’auto-réparation du génome est plus importante que nous l’imaginions dans les troubles polyglutamine, et de petits changements génétiques dans les gènes de réparation de l’ADN peuvent prédisposer les gens à une apparition plus précoce ou plus tardive des symptômes. En exploitant cette nouvelle information génétique, nous serons mieux équipés pour travailler vers la conception de médicaments qui pourraient surmonter les SNP nuisibles ou stimuler la réparation de l’ADN, visant à retarder l’apparition des symptômes.

En savoir plus

• Étude originale dans les Annals of Neurology (accès libre)