Un bras de fer au niveau de l’ADN : comment les répétitions de Huntington s’allongent et se raccourcissent

Depuis que de vastes études génétiques sur la maladie de Huntington (MH) ont révélé que plus l’expansion CAG est longue, plus les symptômes apparaissent tôt, nous savons que la longueur des répétitions est importante. Des travaux récents ont mis en évidence la façon dont cette longueur de répétition augmente au sein des cellules cérébrales vulnérables — passant d’environ 50 CAG à plus d’un millier.

Comprendre comment ces expansions se produisent et comment elles influencent la maladie est crucial pour développer les bonnes stratégies thérapeutiques. Pouvons-nous corriger l’ADN expansé dans les cellules affectées ? Eh bien… peut-être que les cellules peuvent le faire elles-mêmes !

Les acteurs d’un bras de fer moléculaire

Les gènes de réparation de l’ADN peuvent fortement influencer le moment où les symptômes de la MH apparaissent. Pendant des années, les chercheurs se sont demandé : que font réellement ces gènes à la séquence d’ADN défectueuse qui cause la MH ? Et pouvons-nous exploiter ces connaissances pour retarder l’apparition des symptômes — peut-être assez longtemps pour que la maladie ne se développe jamais ?

Une nouvelle étude publiée dans Nature Communications par le groupe de Petr Cejka reconstitue, molécule par molécule, comment deux équipes de réparation de l’ADN opposées rivalisent à l’intérieur de nos cellules. Une équipe allonge par erreur la répétition CAG en essayant de la réparer, tandis qu’une autre la raccourcit. Cette élégante dissection biochimique montre enfin pourquoi des acteurs tels que MSH3, MLH3 et FAN1 ont un impact si fort sur l’apparition de la maladie — et ouvre de nouvelles voies pour ralentir, voire prévenir la MH.

Pourquoi la réparation de l’ADN est importante dans la MH

L’ADN est stocké dans le noyau sous la forme d’une double hélice, les lettres de chaque brin s’appariant précisément, comme les dents correspondantes d’une fermeture éclair.

Mais lorsque la séquence CAG du gène de la huntingtine (HTT) devient trop longue, les brins ne s’alignent plus parfaitement. Un côté peut se retrouver avec des « dents » supplémentaires, créant un désalignement qui fait saillie de l’hélice — ce que les scientifiques appellent une boucle d’extrusion (imaginez une fermeture éclair avec un pli d’un côté !).

Tout le monde hérite de certaines répétitions CAG dans son gène HTT, mais en général, les personnes ayant 40 répétitions ou plus développent finalement la maladie. Lorsque ces répétitions s’allongent, l’ADN ne peut plus se refermer correctement, et la machinerie de réparation de la cellule se précipite pour le réparer. Et c’est là que le bras de fer commence. La réparation peut se faire de deux manières : certains complexes de la machinerie lissent les choses et stabilisent l’ADN, tandis que d’autres allongent accidentellement la répétition de plus en plus.

L’« équipe d’expansion » : MutSβ et MutLγ

La réparation de l’ADN agit généralement comme un correcteur orthographique, recherchant les erreurs, les désalignements ou les petites boucles qui apparaissent lorsque notre ADN est copié. Dans la MH, cependant, une partie de l’équipe de réparation crée le problème.

Deux complexes — MutSβ (composé de MSH2 + MSH3) et MutLγ (MLH1 + MLH3) — reconnaissent la boucle d’extrusion qui se forme lorsqu’il y a beaucoup de répétitions CAG. Au lieu de retirer la boucle, l’équipe d’expansion utilise la boucle comme modèle et insère des CAG supplémentaires. Le résultat ? La répétition s’allonge encore plus. MutSβ et MutLγ transforment un travail de réparation normal en une erreur de « copier-coller » qui augmente le nombre de CAG.

L’« équipe de contraction » : FAN1 à la rescousse

Intervient FAN1, une nucléase — essentiellement une paire de ciseaux moléculaires — qui peut faire le contraire. FAN1 reconnaît ces boucles d’ADN et les coupe directement au site du problème. En travaillant avec des protéines auxiliaires, l’équipe FAN1 supprime les répétitions supplémentaires au lieu d’en ajouter de nouvelles.

FAN1 a également une deuxième astuce astucieuse : elle bloque physiquement MutLγ pour l’empêcher de s’associer à MutSβ, arrêtant ainsi la machinerie d’expansion avant même qu’elle ne commence.

Un bras de fer moléculaire

En mettant en place les deux réactions côte à côte dans un tube à essai, l’équipe a révélé un véritable bras de fer entre deux voies de réparation de l’ADN agissant sur la même répétition HTT. Le côté qui l’emporte détermine probablement si les CAG augmentent ou diminuent dans une cellule donnée.

Relier la biochimie à la génétique humaine

La découverte que les gènes de réparation de l’ADN affectent l’apparition des symptômes n’est pas tombée du ciel — elle a commencé par des études d’association pangénomiques (GWAS) rendues possibles grâce à des échantillons d’ADN donnés par des milliers de personnes atteintes de la MH. Ces études à grande échelle ont recherché dans l’ensemble du génome les variations génétiques qui modifient l’âge d’apparition. Le message clair était que les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN — comme MSH3, MLH3 et FAN1 — sont des acteurs majeurs.

Ce nouveau modèle biochimique explique magnifiquement pourquoi ces signaux GWAS pointent vers les gènes de réparation. Les variants qui augmentent l’activité de MutSβ ou MutLγ (dans MSH3 ou MLH3) accélèrent l’expansion des CAG et conduisent à des symptômes plus précoces, tandis que les variants qui améliorent l’activité de FAN1 peuvent ralentir l’expansion et retarder l’apparition.

Les scientifiques avaient longtemps observé ces corrélations — maintenant, grâce à la reconstitution moléculaire de l’équipe Cejka, nous pouvons enfin relier la génétique humaine à la chimie réelle de l’ADN qui pourrait être à l’origine de la maladie de Huntington.

Pourquoi c’est important

Comprendre ces mécanismes précis n’est pas seulement une biologie fascinante — c’est une feuille de route pour la façon dont nous pourrions développer des thérapies. Si nous pouvons faire pencher la balance vers la contraction ou la stabilisation, nous pourrions ralentir, voire arrêter le processus de la maladie lui-même.

Certaines entreprises poursuivent déjà cette idée :

• Des ASO ciblant MSH3 ou des inhibiteurs de MutSβ visant à réduire l’activité d’expansion sont en cours de développement par Ionis Pharmaceutical, LoQus23 Therapeutics et Pfizer.
• Harness Therapeutics tente de stimuler la fonction de FAN1, ou d’imiter son effet bloquant sur MutLγ, ce qui pourrait offrir une autre voie pour protéger HTT d’une expansion incontrôlée.

Quelle est la suite ?

Bien que des preuves solides suggèrent que l’expansion somatique des répétitions détermine le moment de l’apparition des symptômes, cela reste un modèle de travail. Les chercheurs tentent maintenant de cartographier comment ces processus de réparation diffèrent selon les types de cellules cérébrales et comment ils interagissent au sein des tissus vivants.

Le défi clé est l’équilibre : les mêmes systèmes de réparation de l’ADN qui allongent parfois la répétition HTT protègent également le reste de notre génome. L’objectif ultime sera d’affiner ces voies pour supprimer l’expansion des CAG sans compromettre l’intégrité de l’ADN ailleurs.

Si ce modèle s’avère exact, il pourrait ouvrir une toute nouvelle voie thérapeutique — cibler la réparation de l’ADN elle-même pour retarder, voire prévenir la maladie de Huntington.

Résumé

• L’apparition de la MH est fortement influencée par les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN.
• MutSβ (MSH2–MSH3) et MutLγ (MLH1–MLH3) coopèrent pour couper l’ADN CAG, ajoutant des répétitions supplémentaires.
• FAN1 et son équipe coupent la boucle CAG à la place, supprimant les répétitions en excès. FAN1 bloque également le partenariat MutSβ–MutLγ, empêchant les expansions.
• Ces réactions opposées expliquent pourquoi l’amélioration de FAN1 ou la réduction de l’activité de MLH3/MSH3 pourrait retarder l’apparition de la MH.

En savoir plus

Mécanisme d’expansion des répétitions de trinucléotides par MutSβ–MutLγ et de contraction par FAN1.