Un médicament de repliement des protéines aide les souris HD… pendant un temps
Un médicament qui active un mécanisme de défense cellulaire ancien ralentit la HD chez les souris – mais pourquoi le bénéfice n’a-t-il pas duré ?
La réponse au choc thermique est une stratégie défensive qui aide les protéines à conserver la bonne forme en période de stress. Des chercheurs britanniques ont montré qu’activer la réponse au choc thermique est bénéfique pour les souris HD – mais le bénéfice n’a pas duré car il a été sapé par d’autres effets de la mutation HD. Maintenant, ils travaillent sur des moyens de faire durer l’effet.
Repliement des protéines et chaperonnes
Imagine que tu as une centaine de chemises que tu veux plier soigneusement. Si tu les lances toutes en l’air, il y a fort à parier qu’aucune des chemises ne finira par ressembler à ce que tu veux. Mais si tu plies une chemise toi-même et que tu la mets dans un tiroir, elle restera soigneusement pliée.
Le pliage est pareil pour les protéines – les machines moléculaires qui accomplissent des tâches spécialisées dans les cellules. Quand une protéine est fabriquée, elle ressemble à un collier de perles. C’est seulement quand cette chaîne se comprime et se plie dans une forme particulière que la protéine commence à être utile.
Pour une protéine, la forme est tout. C’est la forme d’une protéine qui détermine ce qu’elle peut et ne peut pas faire. Même de minuscules altérations dans la forme d’une protéine peuvent l’empêcher d’accomplir la tâche pour laquelle elle est là.
Mais comme ces chemises, les protéines ne finissent pas automatiquement avec la bonne forme. Les cellules ont un réseau de machines appelées
Un peu comme un robot maman qui bourdonne dans ta chambre, pliant soigneusement toutes tes chemises.
Pliage dans la maladie de Huntington
Une des choses frappantes que tu vois si tu regardes au microscope un cerveau affecté par la maladie de Huntington, ce sont des amas de protéines appelés agrégats. Ces amas sont constitués de plusieurs protéines, y compris la protéine huntingtine mutante qui cause la maladie. Les agrégats fournissent la preuve qu’il y a un problème majeur de repliement des protéines dans la HD.
Le problème de repliement des protéines dans la HD ne se limite pas à la huntingtine mutante, cependant. La huntingtine mutante cause un chaos généralisé, interférant avec le pliage d’autres protéines et même désactivant les chaperonnes dont le travail est de protéger les protéines.
En conséquence, les cellules avec la mutation de la maladie de Huntington finissent avec des problèmes généralisés de repliement des protéines qui les rendent moins saines.
Renforcer l’armée de chaperonnes
Naturellement, les chercheurs sur la maladie de Huntington se sont demandé s’il pourrait être possible de renforcer l’armée de chaperonnes qui protège les protéines des problèmes de pliage.
Le travail dans des cellules cultivées en laboratoire, et chez les mouches des fruits, a suggéré que c’est possible. Les manipulations génétiques et les expériences avec des médicaments qui activent les chaperonnes ont toutes montré qu’elles améliorent la santé des cellules dans ces systèmes modèles.
« Même si ça n’a pas duré, le succès initial représente un pied dans la porte qui n’était pas du tout ouverte avant »
L’étape suivante est d’essayer d’augmenter la fonction des chaperonnes chez un mammifère, avec un cerveau plus complexe. C’est ce que le Prof Gill Bates et son équipe au King’s College London ont fait, et les résultats viennent d’être publiés dans le Journal of Clinical Investigation.
La réponse au choc thermique
Plutôt que de cibler juste une chaperonne, l’équipe de Bates a pensé que la maladie de Huntington cause des problèmes de pliage généralisés, donc une approche qui activerait plusieurs chaperonnes pourrait être réussie.
En fait, nos cellules sont équipées d’un « mode défensif » spécial qu’elles peuvent activer quand elles sont menacées. Ça s’appelle la réponse au choc thermique parce que ça a été découvert d’abord dans des cellules exposées à une chaleur excessive. Mais le stress ou le danger de plusieurs types peuvent activer la réponse au choc thermique. Quand elle est activée, des gènes sont allumés qui disent à la cellule de produire plus de plusieurs chaperonnes, qui aident à stabiliser et réparer les protéines.
Le contrôle maître de la réponse au choc thermique s’appelle HSF1. HSF1 est un facteur de transcription – c’est une protéine qui contrôle à quel point des gènes particuliers sont activés. Un gène est un ensemble d’instructions pour fabriquer une protéine, et quand un gène est plus activé, la cellule fabrique plus de sa protéine.
Ça a marché… au début
L’équipe de Bates a utilisé un médicament appelé HSP990 pour déclencher HSF1 et activer la réponse au choc thermique chez des souris modèles HD.
Au début, les résultats étaient assez encourageants. Le contrôle du mouvement des souris HD s’aggrave progressivement, comparé aux souris qui n’ont pas de gène HD anormal. Après quatre semaines sous le médicament, les souris HD traitées étaient encore moins bonnes que les souris saines, mais elles bougeaient mieux que les souris HD qui n’avaient pas reçu le médicament.
Mesurer les niveaux de la protéine huntingtine mutante et des chaperonnes dans les cerveaux des souris traitées montrait aussi toutes les bonnes choses – les chaperonnes avaient été activées et il y avait moins de huntingtine mutante coincée dans les cellules.
Plus tard, cependant, les effets du médicament semblaient diminuer, même si les souris avaient continué à le recevoir. À huit semaines de traitement, les souris traitées ne s’en sortaient plus mieux que celles non traitées. La quantité de protéine mutante avait aussi remonté.
Pourquoi le médicament a-t-il arrêté de marcher ?
Découvrir que les bénéfices du médicament s’estompaient était décevant, bien sûr – mais le fait que le médicament ait ralenti la progression des symptômes en premier lieu était définitivement mieux que rien.
La science n’abandonne pas – chaque revers ou résultat inattendu révèle de nouvelles informations que les chercheurs peuvent utiliser pour en apprendre plus et développer de nouvelles approches.
Donc l’équipe de Bates s’est mise à essayer de comprendre pourquoi le médicament avait arrêté de marcher. Et ce qu’ils ont découvert nous a donné de nouvelles perspectives sur comment la maladie de Huntington cause des dommages à l’intérieur des cellules.
Les chercheurs ont regardé très attentivement la relation entre le médicament (HSP990), l’interrupteur maître de la réponse au choc thermique (HSF1), les niveaux de protéines chaperonnes, et l’ADN dans les cellules.
Ils ont trouvé que dans les cellules avec la mutation HD, des altérations chimiques s’étaient produites qui rendaient plus difficile pour HSP1 de s’arrimer avec l’ADN, pour activer la réponse au choc thermique.
En d’autres termes, non seulement la mutation HD cause des problèmes avec les protéines chaperonnes et le repliement des protéines – elle rend aussi les cellules moins capables d’activer leurs défenses d’urgence. Ça explique pourquoi le médicament – qui essayait de déclencher la réponse au choc thermique – est progressivement devenu moins capable d’aider les souris.
Quelle est la prochaine étape ?
Bates décrit les résultats initiaux encourageants du médicament améliorant les chaperonnes comme « une preuve de principe majeure » qu’activer la réponse au choc thermique pourrait être bénéfique dans la HD – et nous sommes enclins à être d’accord. Même si ça n’a pas duré, ce succès initial représente un pied dans la porte qui n’était pas du tout ouverte avant.
Une conclusion qui a été tirée de ce travail est que les effets de la mutation de la maladie de Huntington sont si généralisés que si le traitement est laissé trop tard, il pourrait y avoir trop de dommages en cours pour qu’un seul médicament puisse aider.
Nous n’avons probablement pas assez d’informations pour conclure ça encore – bien que la plupart des chercheurs HD seraient d’accord qu’un traitement précoce sera probablement le meilleur, quand nous aurons des médicaments qui marchent.
En attendant, plusieurs équipes de scientifiques travaillent ensemble pour découvrir les façons dont la mutation HD cause des problèmes avec le repliement des protéines et les chaperonnes – et développent et testent de meilleurs médicaments pour aider les cellules à rester saines plus longtemps.
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Sources et références
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