De nouvelles expériences clarifient le rôle de SIRT1 dans la MH – ou pas ?

Les biologistes sont très enthousiastes à propos d’une protéine appelée SIRT1 – son activation semble prolonger la vie. L’activation de cette protéine remarquable pourrait-elle aider la MH ? De nouvelles expériences sur des souris suggèrent que l’activation de SIRT1 pourrait être une bonne cible pour les médicaments contre la MH – mais d’autres chercheurs pensent le contraire.

SIRT1, durée de vie et controverse

L’un des domaines les plus populaires de la biologie ces derniers temps est la science de « l’extension de la durée de vie ». C’est une histoire curieuse qui souligne le fait que les scientifiques, censés être complètement objectifs, sont tout aussi susceptibles que tout le monde de se laisser emporter par l’excitation.

Depuis des décennies, les scientifiques savent que réduire la quantité de calories qu’un animal mange prolonge sa durée de vie – parfois de manière spectaculaire. Dans les années 1990, les scientifiques ont identifié un certain nombre de gènes qui sous-tendent cet effet de prolongation de la vie.

L’un de ces « gènes de longévité » est connu sous le nom de SIRT1. Avoir des copies supplémentaires de SIRT1 prolonge considérablement la durée de vie des levures et des vers. Plus excitant encore, David Sinclair du Massachusetts Institute of Technology a découvert des molécules qui activent SIRT1, dont une appelée resvératrol. Le resvératrol est bien connu comme un composé du vin rouge qui active SIRT1, prolongeant potentiellement la durée de vie.

Après toute cette excitation initiale, l’histoire de SIRT1 est devenue plus compliquée. D’autres scientifiques ont rapporté que l’ajout de copies supplémentaires de SIRT1 n’avait pas prolongé leur durée de vie, comme montré précédemment. La société pharmaceutique GlaxoSmithKline a payé 720 millions de dollars américains pour une entreprise développant des médicaments qui activent SIRT1. Mais après l’acquisition, des données ont commencé à être publiées remettant en question l’utilité des médicaments.

Les effets potentiels de SIRT1 sur la santé humaine et la durée de vie sont extrêmement excitants, mais les controverses dans ce domaine suggèrent une approche prudente.

SIRT1 et la maladie de Huntington

Étant donné qu’il a été suggéré que l’activation de SIRT1 pourrait aider contre le vieillissement et les maladies liées à l’âge comme le diabète et les maladies cardiaques, les scientifiques se sont demandé si cela pourrait aussi aider pour la MH.

Dans les premières expériences, les scientifiques ont donné des copies supplémentaires de SIRT1 à des vers et des mouches porteurs de gènes huntingtine mutants. Comme les humains atteints de MH, ces animaux perdent des cellules cérébrales à cause de ce gène mutant.

Les résultats étaient contradictoires – plus de SIRT1 protégeait les cellules cérébrales chez les vers, mais aucun bénéfice n’a été observé chez les mouches traitées de manière similaire.

Bien que les vers et les mouches soient utiles pour modéliser certains aspects de la perte cellulaire dans la maladie de Huntington, ils sont très différents des humains. Les scientifiques s’appuient sur des mammifères comme les souris et les rats pour créer des modèles plus précis de la MH.

Compte tenu de tout l’enthousiasme dans le domaine concernant SIRT1, plusieurs groupes ont travaillé ensemble pour modifier les niveaux de SIRT1 dans 3 modèles de souris différents de la maladie de Huntington. Les résultats de tout ce travail viennent d’être publiés dans deux articles dans la revue Nature Medicine.

SIRT1 dans les modèles de souris de la MH

Des groupes dirigés par Wenzhen Duan à l’Université Johns Hopkins de Baltimore ont donné des gènes SIRT1 supplémentaires à des souris MH. Ils ont utilisé deux modèles de souris différents pour être extra-prudents – examiner de plusieurs façons devrait apporter un certain confort quant à la réalité des effets observés.

Ils ont constaté que le SIRT1 supplémentaire prévenait partiellement la perte de cellules cérébrales et la maladresse chez les souris. Les effets n’étaient pas complets – les souris n’étaient pas « guéries » de la MH, mais elles montraient des améliorations définitives. Étonnamment cependant, le SIRT1 supplémentaire n’a pas prolongé la vie des souris – elles sont toujours mortes prématurément à cause de la MH, même avec plus de SIRT1.

Un autre groupe de scientifiques, dirigé par Dimitri Krainc au Massachusetts General Hospital à Boston, a également examiné l’effet du SIRT1 supplémentaire, dans un autre modèle de souris. Ils ont mené des expériences similaires à celles du groupe Duan, donnant aux souris du SIRT1 supplémentaire. Ils sont ensuite allés un peu plus loin et ont examiné ce qui arrive aux souris MH lorsqu’on leur retire une partie du SIRT1.

Les résultats de Krainc avec le SIRT1 supplémentaire sont légèrement différents de ceux du groupe Duan, travaillant sur différents modèles de souris. L’équipe de Krainc a constaté que l’expression de SIRT1 supplémentaire n’aidait pas la maladresse observée chez les souris, mais prolongeait leur vie. C’est l’opposé des conclusions de Duan, qui suggéraient que les souris avaient des symptômes améliorés, mais pas une durée de vie améliorée. Mais dans les deux cas, le SIRT1 supplémentaire a sauvé les cellules cérébrales de la mort chez les souris MH.

Dans les cerveaux des patients MH et des souris, on observe des amas de protéine huntingtine appelés « agrégats ». Le groupe Duan n’a observé aucun effet du SIRT1 supplémentaire sur le nombre de ces agrégats, tandis que le groupe Krainc a observé une réduction de leur nombre dans leurs expériences.

Le groupe Krainc a ensuite essayé de retirer une partie du SIRT1 de leurs souris. Ces souris semblaient un peu pires que les souris MH normales. C’est ce qu’on prédirait si SIRT1 aide à défendre les cellules cérébrales dans la MH. Mais ces résultats sont encore un peu déroutants, car le retrait de SIRT1 était également mauvais pour les souris normales.

En résumé – les deux groupes ont observé certains bénéfices de SIRT1 chez les souris MH, mais la nature de ces bénéfices n’était pas identique d’un modèle à l’autre.

Devrions-nous en fait inhiber SIRT1 ??

Compte tenu de tout cela, il semble que l’activation de SIRT1 pourrait être une approche utile pour traiter la MH. Mais avant de commencer à boire du vin rouge à gogo, vous voudrez peut-être considérer les efforts de Siena Biotech.

Siena est une entreprise de biotechnologie en Italie intéressée par le développement de médicaments pour la maladie de Huntington. Un essai européen en cours appelé PADDINGTON teste un médicament conçu pour réduire l’effet de SIRT1, plutôt que de l’augmenter.

Sur la base de leurs propres expériences, y compris des travaux sur des souris MH, les scientifiques de Siena pensent que la réduction de l’activité de SIRT1 pourrait aider les cellules à éliminer la protéine huntingtine mutante qui cause la MH. Cela est cohérent avec les travaux de Larry Marsh et ses collaborateurs à l’Université de Californie, Irvine, qui ont montré que la réduction des niveaux de SIRT1 chez les mouches drosophiles les protège des dommages causés par la protéine huntingtine mutante.

Le groupe Duan suggère dans leur étude sur les souris SIRT1 que changer les niveaux de la protéine huntingtine mutante peut ne pas être nécessaire pour voir des effets bénéfiques. Lorsqu’ils ont donné plus de SIRT1 aux souris, leurs symptômes se sont améliorés, sans changer les niveaux de protéine huntingtine mutante.

Il est difficile de voir comment Siena Biotech et le groupe Duan peuvent avoir tous deux raison sur la façon dont SIRT1 affecte les niveaux de la protéine huntingtine mutante. Une explication possible pour ce conflit est que, contrairement à l’ajout ou à la suppression de copies de gènes, un médicament visant une cible particulière touche souvent plusieurs autres ; ou un médicament peut inhiber certaines formes d’une protéine mais pas d’autres.

Conclusions

Si tout cela semble un peu déroutant – c’est le cas. Les personnes qui travaillent avec des modèles de souris savent que les résultats sont parfois déconcertants parce que nous ne comprenons pas parfaitement comment fonctionne le cerveau. Si nous le comprenions, nous n’aurions pas autant de maladies cérébrales incurables.

Mais nous n’en sommes qu’aux débuts pour SIRT1 et la maladie de Huntington et, dans la science de pointe, il est assez courant de voir des résultats apparemment contradictoires publiés par différents groupes. Publier et comparer les résultats, essayer de comprendre pourquoi les résultats diffèrent, puis mener d’autres expériences, est une façon importante dont la science résout ce genre de mystères.

Dans l’ensemble, les effets de l’activation de SIRT1 décrits par ces groupes doivent être étudiés plus en profondeur. Les résultats préliminaires de l’essai européen seront également intéressants à lire.

Si des médicaments peuvent être développés pour activer SIRT1, ces médicaments doivent être testés sur des animaux MH pour voir si les bénéfices se maintiennent. Ce n’est qu’alors que l’on pourra envisager des essais humains pour tester cette idée excitante, mais controversée.

Cet article a été mis à jour le 25 janvier 2012 pour inclure la mention de données publiées sur les mouches drosophiles soutenant l’idée de l’inhibition des sirtuines, et pour clarifier les comparaisons entre les études.

En savoir plus

• Article décrivant le travail du laboratoire Duan avec SIRT1 dans les modèles de souris N171 et BACHD de la MH (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article décrivant le travail du laboratoire Krainc avec SIRT1 dans le modèle de souris R6/2 de la MH (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article de Nature News couvrant la controverse sur SIRT1 dans l’extension de la durée de vie
• Site web de l’essai PADDINGTON
• Éditorial dans Nature Biotechnology expliquant la controverse sur les médicaments conçus pour activer SIRT1 (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)