Les neurones de cellules souches établissent les bonnes connexions
Remplacer les neurones chez les souris avec des cellules souches fonctionne beaucoup mieux que prévu, suggérant que la thérapie de remplacement pourrait
De nouveaux travaux suggèrent que les neurones fabriqués à partir de cellules souches peuvent remplacer les neurones adultes mieux que nous le pensions – du moins chez les souris dont le cerveau a été endommagé par une toxine. Quelle est la probabilité que cela aide les patients atteints de MH – le remplacement cellulaire est-il possible dans une condition plus chronique ?
La MH et la perte de cellules cérébrales
La maladie de Huntington est causée par la neurodégénérescence, ou la perte de cellules cérébrales appelées neurones. Au début de la MH, cette perte cellulaire affecte particulièrement les neurones dans une partie du cerveau appelée le striatum. Même au sein du striatum, un type de neurone appelé « neurone épineux moyen » est le plus susceptible de dégénérer. Ces neurones constituent 96 % du striatum, donc les perdre est une mauvaise nouvelle pour cette partie du cerveau.
Crédit image : PNAS
Les symptômes de la maladie de Huntington reflètent ce schéma distinctif de perte cellulaire. Le striatum aide à contrôler les mouvements et les émotions de notre corps, ainsi qu’à effectuer des tâches cognitives, comme l’apprentissage, le multitâche et la résolution de problèmes. Ce sont tous des domaines que les patients rapportent être affectés par la maladie de Huntington.
Le problème avec les maladies neurodégénératives comme la MH est qu’une fois que les neurones vulnérables comme les neurones épineux moyens sont perdus, ils ne repoussent pas. D’après ce que nous comprenons maintenant, une fois qu’ils sont partis, ils sont partis.
Le cerveau peut faire face à la perte
Le projet TRACK-HD, dirigé par le professeur Sarah Tabrizi, a utilisé des scanners IRM pour révéler une perte notable de tissu cérébral tôt dans le cours de la maladie. Cette progression de la perte neuronale est observée même avant que les symptômes ne soient rapportés par les patients.
D’une certaine manière, c’est une mauvaise nouvelle – les cerveaux des porteurs de la mutation MH rétrécissent même avant qu’ils n’éprouvent des symptômes que nous appelons « MH ». Mais une autre façon de voir cela est très encourageante – malgré le fait que la plupart des neurones ne peuvent pas se régénérer, le cerveau peut encore montrer une flexibilité remarquable pour compenser et maintenir une fonction normale.
Puisque la dégénérescence des neurones épineux moyens dans le striatum cause les symptômes de la maladie de Huntington, une approche de traitement serait de remplacer les neurones qui ont été perdus.
Remplacement cellulaire dans les maladies cérébrales
Bien que cela puisse sembler un peu de la science-fiction, cela pourrait être plus faisable qu’on ne le pensait autrefois. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, cette approche a déjà été entreprise avec un succès modéré.
La maladie de Parkinson est causée par la dégénérescence d’un ensemble minuscule mais important de neurones qui produisent une substance chimique du cerveau appelée « dopamine ». La perte de ces cellules cause des tremblements, de la rigidité et une mauvaise coordination.
Dans des essais cliniques, des cellules de tissu fœtal ont été transplantées dans les cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson, résultant – dans certains cas – en des améliorations marquées de leurs anomalies de mouvement et de leur santé globale.
Cependant, comparé à la maladie de Huntington, traiter Parkinson par thérapie de remplacement cellulaire est relativement facile. Puisque la perte de dopamine dans les cerveaux atteints de la maladie de Parkinson cause ses symptômes, tout ce qui est nécessaire pour traiter la maladie est le remplacement de la source de dopamine. Pour avoir un effet bénéfique, il importe seulement que les cellules transplantées soient capables de croître et de libérer de la dopamine.
Malheureusement, ce n’est pas le cas dans la maladie de Huntington. Les neurones épineux moyens dans le striatum ont de nombreuses connexions complexes avec d’autres neurones dans le cerveau. Les neurones épineux moyens sont requis pour à la fois recevoir des informations de ces autres régions, ainsi que transmettre l’information.
« … cependant, comparé à la maladie de Huntington, traiter Parkinson par thérapie de remplacement cellulaire est relativement facile »
Sans surprise, ce processus peut devenir assez compliqué, car la formation de connexions entre neurones commence quand nous nous développons dans l’utérus et continue tout au long de nos vies. Ces connexions se forment et se reforment basées sur la génétique et l’expérience.
Donc, nous ne pourrions pas nous attendre à ce que remplacer les neurones épineux moyens répare les effets dévastateurs de la maladie de Huntington, parce qu’il est peu probable que les cellules de remplacement soient capables de reformer les connexions spécifiques avec d’autres cellules dans le cerveau.
Preuve de concept dans un cerveau de souris
Intéressée à tester cette idée de remplacement cellulaire, une équipe de l’Université du Wisconsin dirigée par Su-Chun Zhang a récemment injecté des cellules de remplacement dans des souris dont le striatum avait été endommagé. Ils ont trouvé que les cellules transplantées sont capables de former de nouvelles connexions dans un cerveau de souris adulte, et encore plus important, que ces connexions peuvent améliorer les anomalies de mouvement du modèle de souris.
Les cellules transplantées dans les cerveaux des souris ont été générées à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Les cellules souches embryonnaires humaines sont obtenues à partir d’embryons de stade précoce jetés après les procédures de fécondation in vitro (FIV). Ces cellules peuvent se développer en chaque type de cellule dans le corps humain, incluant les neurones et d’autres cellules cérébrales.
L’avantage d’utiliser des cellules souches embryonnaires, par opposition à obtenir des neurones de tissus fœtaux, est la capacité des cellules souches à se régénérer continuellement, créant une source de tissu plus cohérente.
Sonic hedgehog : le secret des neurones épineux ?
Ce qui rend un type de cellule différent d’un autre est la collection de protéines qu’elles produisent, ce qui permet aux cellules de prendre différentes formes et fonctions.
Par exemple, un neurone, qui transmet des impulsions qui nous permettent de penser et de bouger, a un rôle très différent dans le corps des cellules qui tapissent nos intestins et absorbent les nutriments. Pour faire un neurone à partir d’une cellule souche, l’action de protéines appelées
L’équipe de Zhang a traité les cellules souches embryonnaires humaines avec un facteur de transcription appelé « Sonic Hedgehog » ou une substance chimique qui imite ses effets, et a déclenché la transformation des cellules en neurones. Ces neurones artificiels ressemblaient à des neurones épineux moyens matures – les cellules spécifiques perdues tôt dans la maladie de Huntington.
Remplacer les neurones dans le cerveau de souris
Dans le passé, avant que la base génétique de la maladie de Huntington ne soit comprise, les chercheurs modélisaient la maladie chez les souris en les traitant avec une neurotoxine appelée acide quinolinique.
Le traitement à l’acide quinolinique ne cause pas la MH, mais il cause la mort des neurones épineux moyens dans le striatum, ce qui arrive aussi dans la MH.
De nos jours, les modèles de souris sont beaucoup plus avancés – ils portent des mutations de répétitions CAG dans le gène huntingtine de souris ou une copie supplémentaire d’un gène huntingtine mutant. Ces modèles de souris génétiques éprouvent des symptômes physiques et comportementaux similaires à la vraie maladie.
Dans leur travail récent, le groupe de Zhang a utilisé l’acide quinolinique pour imiter la perte cellulaire dans la maladie de Huntington, puis a remplacé les cellules perdues en injectant les cellules semblables aux neurones épineux moyens qu’ils ont générées à partir de cellules souches embryonnaires humaines.
Ils ont été heureux de découvrir que non seulement les neurones nouvellement formés ont grandi dans les cerveaux des souris, mais ils ont aussi été capables de former les connexions correctes avec les tissus environnants. Quand les fonctions de mouvement des souris ont été testées, elles ont montré une amélioration modérée des symptômes.
Espoirs et limitations
Ce travail est encourageant, car il suggère que les neurones transplantés ont plus de capacité à former des connexions fonctionnelles que prévu précédemment. Cela signifie que la thérapie basée sur les cellules pour la maladie de Huntington pourrait être une vraie possibilité dans le futur.
Cependant, il faut noter que cette étude utilise un modèle de souris traité à l’acide quinolinique, où les autres neurones non affectés sont sains. Ce n’est pas le cas dans un vrai cerveau affecté par la MH. La formation de connexions saines peut être plus difficile chez les patients atteints de MH.
De plus, les souris utilisées dans cette étude ont reçu un traitement de radiation pour désactiver le système immunitaire, signifiant qu’elles ne rejetteront pas les tissus transplantés. Bien que le cerveau soit habituellement protégé de nos systèmes immunitaires, il y a encore un risque de rejet du tissu transplanté après la chirurgie. Donc si cela était essayé chez des patients humains, ils auraient probablement besoin de prendre des médicaments pour supprimer le système immunitaire, les mettant à risque de développer des infections graves.
Avec la thérapie basée sur les cellules, spécialement en utilisant des tissus générés à partir de cellules souches embryonnaires, il y a aussi un risque de croissance cellulaire incontrôlée – ce qui pourrait résulter en cancer. Il y a de vraies questions sur comment nous arrêtons les cellules transplantées de croître quand elles ont fini de remplacer les cellules mortes.
Clairement, les traitements de remplacement cellulaire devront être davantage raffinés avant que des essais cliniques puissent avoir lieu. Mais ce nouveau travail suggère que les nouveaux neurones pourraient être plus flexibles que nous le pensions précédemment.
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