Donner un doigt d’honneur à la maladie de Huntington ? Deux équipes rapportent le succès des médicaments à doigts de zinc sur des cellules et des souris
Succès dans les cellules et les souris de la maladie de Huntington pour les médicaments à doigts de zinc qui réduisent la production de la protéine nocive
Concevoir des médicaments qui disent à nos cellules de produire moins de la protéine huntingtine mutante nocive est l’une des approches les plus prometteuses pour traiter la maladie de Huntington. La plupart des tentatives de réduction de la huntingtine ont jusqu’à présent essayé de ‘tirer sur le messager’ plutôt que d’attaquer la source du message – l’ADN lui-même. Maintenant, deux rapports indépendants de succès chez des souris HD ont donné un coup de pouce aux médicaments ‘à doigts de zinc’ – qui interagissent directement avec le gène HD lui-même. Cette nouvelle technologie en est à ses débuts : que savons-nous et quels défis nous attendent ?
Que diable sont les doigts de zinc ?
Le zinc est un métal brillant que l’on trouve dans les pièces ‘argentées’, les piles et la peinture blanche. Mais notre propre corps utilise le zinc dans un but intrigant – que les chercheurs espèrent détourner pour combattre la maladie de Huntington. Il s’avère que le zinc est d’une importance vitale pour permettre aux cellules de contrôler les niveaux d’activité de différents gènes dans notre ADN.
Rappelle-toi qu’un gène est un ensemble d’instructions, épelé en utilisant les ‘lettres’ chimiques A, C, G et T. Chaque gène a une séquence différente de lettres, et les cellules utilisent des protéines contenant du zinc pour aider à contrôler les gènes individuels en fonction de leur séquence spécifique de lettres.
Lorsque le zinc s’accroche à une protéine contrôlant les gènes, il forme des ‘protéines à doigts de zinc’ – ainsi nommées parce qu’elles peuvent s’insérer dans le sillon étroit entre les deux brins d’ADN et toucher la séquence pour laquelle elles sont faites.
Un seul doigt de zinc peut chatouiller n’importe quelles trois lettres, selon l’arrangement des morceaux de zinc et de protéine qui le composent. Ainsi, un doigt de zinc pourrait s’accrocher à la séquence ‘ATG’, tandis qu’un autre pourrait opter pour ‘CAG’.
La partie excitante est que les doigts de zinc individuels peuvent être joints ensemble en séquence. En joignant ces deux-là, tu finirais avec une molécule qui s’accroche à la séquence de 6 lettres ATG-CAG.
Des doigts sur mesure
Après des décennies de travail pour décoder et comprendre le fonctionnement de l’ADN et de nos gènes, les scientifiques peuvent maintenant créer des doigts de zinc synthétiques, conçus pour s’accrocher à n’importe quelle séquence d’ADN qu’ils souhaitent.
De plus, ces molécules synthétiques à doigts de zinc peuvent être modifiées et emballées avec d’autres médicaments, pour produire des outils de liaison à l’ADN polyvalents qui peuvent coller, trancher, coller et bloquer.
Comme la maladie de Huntington est causée par un seul gène défectueux, c’est un bon candidat pour la recherche sur les médicaments à doigts de zinc.
La maladie de Huntington se produit lorsqu’une personne a une erreur d’orthographe dans le gène qui indique aux cellules comment fabriquer une protéine particulière – appelée huntingtine. Lorsqu’une personne a trop de CAG d’affilée près du début du gène de la huntingtine, une forme ‘mutante’ nocive de la protéine est produite sur la base des instructions du gène.
Bloquer le gène HD à sa source
Deux groupes de chercheurs – l’un une équipe universitaire de Barcelone, en Espagne ; l’autre une entreprise de biotechnologie de Californie appelée Sangamo – viennent d’annoncer des expériences réussies utilisant des médicaments à doigts de zinc ciblant le gène de la maladie de Huntington.
Les résultats de l’équipe espagnole ont récemment été publiés dans la revue PNAS. Les découvertes de Sangamo ont été présentées lors de la récente réunion de la Society for Neuroscience à La Nouvelle-Orléans, où HDBuzz était dans le public.
Les deux équipes ont conçu des molécules à doigts de zinc qui s’accrocheraient au ‘tract CAG’ du gène de la huntingtine et diraient aux cellules de ne pas lire le gène.
Les chaînes de doigts de zinc ont été choisies et affinées pour essayer de les faire coller autant que possible aux étirements CAG dangereusement longs sans s’accrocher aux étirements de longueur normale. L’équipe espagnole a appelé cette approche de manière accrocheuse ‘mètre ruban moléculaire’.
Après un peu de bricolage chimique, chaque équipe a ensuite testé ses meilleures recettes candidates de doigts de zinc dans des cellules cultivées dans une boîte de Petri.
« Une fois qu’un doigt de zinc a ciblé une séquence d’ADN particulière, beaucoup de choses excitantes sont théoriquement possibles. »
Devenir viral
Malheureusement, les scientifiques ne peuvent pas simplement concevoir et fabriquer un médicament à doigts de zinc et le verser sur des cellules, ou le mettre dans une pilule. Étant des protéines, les médicaments à doigts de zinc sont gros, complexes et fragiles. S’ils étaient avalés sous forme de comprimé, le médicament serait décomposé par le système digestif.
Même s’il était administré sous forme d’injection dans le sang, la protéine à doigts de zinc n’atteindrait pas le cerveau, et encore moins le noyau de nos neurones, où elle doit se trouver pour faire son travail.
Pour résoudre ce problème, les chercheurs peuvent utiliser des virus pour ‘faire du stop’ jusqu’au noyau des cellules.
Après avoir choisi la chaîne de protéines à doigts de zinc qu’ils veulent, il est assez simple de concevoir une séquence d’ADN qui dira aux cellules de fabriquer cette protéine précise. Cette séquence d’ADN peut ensuite être collée dans des particules d’un virus appelé AAV, qui est inoffensif, mais bon pour infecter les neurones.
Lorsque le virus rencontre une cellule appropriée, il injecte sa cargaison d’ADN dans la cellule, transformant la cellule en une usine pour fabriquer le médicament à doigts de zinc !
Tests sur les cellules
L’équipe espagnole a affiné ses meilleurs candidats à doigts de zinc dans plusieurs types de cellules génétiquement modifiées et de cellules cultivées à partir de la peau de patients atteints de la maladie de Huntington. Les chercheurs de Sangamo ont également utilisé ces cellules de patients HD, ainsi que des cellules cérébrales d’un modèle de souris HD.
Les médicaments à doigts de zinc des deux équipes ont réussi à réduire l’activité des gènes contenant de longs étirements CAG.
Effets hors cible
Il y a un problème potentiel ici. Le gène de la huntingtine n’est pas le seul à avoir un long étirement CAG – beaucoup d’autres gènes en ont aussi. Donc, un médicament qui cible les tracts CAG pourrait également éteindre ces gènes, ce qui pourrait finir par faire plus de mal que de bien.
Une particularité du gène de la huntingtine pourrait être utile pour éviter ces ‘effets hors cible’. Le tract CAG dans le gène de la huntingtine se trouve très près du début du gène, où les effets des médicaments à doigts de zinc agissent le plus fortement.
Les deux groupes ont pris des mesures pour voir si d’autres gènes étaient affectés par le médicament à doigts de zinc, et ont trouvé des résultats globalement rassurants. Tous les effets étaient faibles par rapport à l’action souhaitable sur le gène mutant de la huntingtine.
Place aux souris
L’équipe espagnole, qui est un peu plus avancée dans ses travaux, a poussé les choses plus loin en testant son meilleur candidat à doigts de zinc sur un modèle de souris de la maladie de Huntington.
Ils ont administré aux souris une seule injection dans le cerveau, contenant des particules virales remplies d’instructions ADN fabriquant le médicament à doigts de zinc.
L’activité du gène mutant de la huntingtine a été réduite d’environ 50% dans le cerveau près du site d’injection. L’apparition d’amas de protéine huntingtine mutante a également été réduite d’environ 40%. Il n’y avait aucune preuve d’effets nocifs comme la perte de poids, mais l’étude était trop petite pour savoir si le médicament à doigts de zinc améliorait les symptômes.
Attends une minute – n’est-ce pas simplement du silençage génique ?
Si ce que tu as lu ici sur la technologie des doigts de zinc te rappelle les méthodes de ‘silençage génique’ ou de ‘réduction de la huntingtine’ pour traiter la maladie de Huntington, donne-toi une étoile d’or. Ce que ces groupes tentent est fondamentalement du ‘silençage génique’, avec une nuance – il vise directement l’ADN, plutôt que de cibler une ‘molécule messagère’ appelée ARN.
Jusqu’à présent, la plupart des tentatives pour réduire la production de huntingtine se sont concentrées sur la molécule messagère ARN, car il est plus facile de concevoir des médicaments qui ciblent l’ARN que l’ADN. L’ARN flotte dans les cellules en un seul brin, tandis que l’ADN est caché dans le noyau de nos cellules. De plus, les médicaments de silençage de l’ARN existent depuis plus longtemps, et certains n’ont pas besoin d’être emballés dans des particules virales.
Puisque les médicaments de silençage génique basés sur l’ARN ont été efficaces jusqu’à présent, pourquoi s’embêter avec le plus grand défi de cibler l’ADN du gène de la huntingtine lui-même, surtout si cela implique de traiter avec des particules virales et de gros médicaments fragiles faits de protéines ? C’est une question raisonnable, et il y a trois réponses principales.
La première concerne l’attaque à la racine de la maladie de Huntington. Nous savons avec certitude que la mutation dans le gène de la huntingtine est la raison ultime pour laquelle les gens développent la MH. Cibler l’ADN avec des doigts de zinc signifie s’attaquer à la cause connue de la maladie. Bien que l’ARN soit une étape essentielle dans la fabrication de la protéine mutante, c’est une étape éloignée de la cause ultime. Les enthousiastes des doigts de zinc pensent que cela vaut la peine d’essayer de surmonter les obstacles supplémentaires du développement de médicaments ciblant l’ADN, en raison de la possibilité que le résultat final soit plus sûr et plus efficace.
Le deuxième concerne l’ARN. Traditionnellement, les biologistes ont supposé que l’ARN n’avait pas d’effets directs, utiles ou nocifs – il se contentait de porter l’information et d’être lu par la machinerie cellulaire. Cependant, nous savons maintenant qu’il y a plus que cela, et il existe plusieurs maladies génétiques où l’ARN est directement toxique pour les cellules, plutôt que de simplement porter un message nocif.
Bien que tout le monde s’accorde à dire que la protéine huntingtine mutante est la principale cause de dommages dans la maladie de Huntington, certains chercheurs pensent que l’ARN de la huntingtine pourrait être une source supplémentaire de dommages. D’autres ne sont pas d’accord, mais si l’ARN peut être nocif, il semble préférable d’empêcher sa production plutôt que de s’en débarrasser après coup.
La dernière raison concerne le dépassement du simple silençage. Les doigts de zinc offrent plus de possibilités que la simple réduction de l’activité génétique. Une fois qu’un doigt de zinc a ciblé une séquence d’ADN particulière, de nombreuses perspectives passionnantes sont théoriquement possibles.
En pensant à plusieurs années dans le futur, il est possible que les doigts de zinc puissent être utilisés pour diriger des ciseaux et de la colle moléculaires vers le gène HD mutant, pour ‘découper’ les répétitions CAG indésirables. C’est ce qu’on appelle l’édition du génome et c’est l’une des approches que Sangamo et d’autres souhaitent poursuivre.
Avantages et inconvénients
La plupart des chercheurs sur la MH avec qui nous parlons disent que les doigts de zinc sont « plutôt cool » comme moyen de traiter la maladie de Huntington, et nous sommes enclins à être d’accord. Combattre la MH au niveau de l’ADN, la cause ultime du problème, est définitivement quelque chose que nous devrions essayer, et nous sommes heureux que des progrès aient été rapportés indépendamment par deux groupes après seulement peu de temps.
Il est important de garder à l’esprit qu’il faudra beaucoup de temps pour perfectionner ces techniques, qui en sont encore aux premiers stades du développement des médicaments – et des choses comme l’édition du génome prendront des décennies avant de se concrétiser pour les patients atteints de la MH.
En attendant, tout le monde dans la communauté HD reste enthousiaste concernant les efforts en cours dans le monde entier pour réduire les niveaux de huntingtine en ciblant l’ARN. Ces techniques sont beaucoup plus avancées et devraient entrer en essais cliniques très prochainement.
En savoir plus
Pour plus d’informations sur notre politique de divulgation, consulte notre FAQ…
