Des souris et des hommes : utiliser des modèles animaux pour étudier la maladie de Huntington
Modèles animaux de la maladie de Huntington : ce qu’ils nous apprennent sur la maladie et comment ils peuvent aider à développer de nouvelles thérapies
Tu ressembles plus à une souris que tu ne le penses ! Aujourd’hui, les scientifiques peuvent étudier la MH en utilisant des souris, des mouches, des moutons et d’autres animaux « modèles ». Mais comment ces modèles nous aident-ils à comprendre la MH et comment la traiter ? Et quels sont les pièges liés à l’utilisation de modèles animaux ?
Que peuvent nous apprendre les moustaches et les queues sur la MH ?
Une grande partie de ce que l’on sait de la MH remonte aux découvertes scientifiques issues de la recherche sur les animaux. Cependant, la création de modèles pour les maladies humaines est une tâche délicate pour les scientifiques. Les « modèles animaux » sont ce que nous appelons les animaux qui ont été génétiquement modifiés pour inclure un gène de maladie mutant qui produit des symptômes de la maladie humaine. Ces modèles ont mené à d’importantes découvertes scientifiques et ont été extrêmement utiles pour examiner les maladies humaines à plus petite échelle.
Il y a beaucoup de choses que les modèles animaux peuvent nous dire et qui seraient impossibles, ou prendraient beaucoup trop de temps, si nous nous limitions à l’étude des humains. Toute la recherche médicale sur les animaux est régie par des règles très strictes garantissant de bonnes normes de bien-être et minimisant la souffrance.
Le nombre d’espèces animales différentes qui nous aident à étudier la MH pourrait vous surprendre. De nombreux animaux sont étonnamment semblables aux humains, en ce sens qu’ils ont les mêmes organes qui remplissent les mêmes fonctions de la même manière. Il est intéressant de noter que près de 90 % des médicaments utilisés pour traiter les animaux sont identiques ou très semblables à ceux mis au point pour traiter les humains. Un autre avantage des modèles animaux est que l’on peut en étudier un grand nombre à la fois. Les scientifiques ne peuvent pas réaliser d’expériences sur un seul animal ou humain, et il est plus sûr de tester les traitements sur un grand nombre d’animaux plutôt que sur des personnes.
Comment les animaux contractent-ils la MH ?
Malgré leurs similitudes avec les humains, les animaux ne développent pas naturellement la maladie de Huntington. Les progrès de la technologie génétique ont permis de mettre au point des modèles animaux « transgéniques », dans lesquels un gène de maladie mutant est inséré dans leur ADN, ce qui les amène à développer une maladie présentant certaines caractéristiques de la MH humaine.
Les gènes mutants sont insérés à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant : une technique qui ressemble un peu à l’assemblage d’un puzzle où les différentes pièces sont en fait de l’ADN. Ces animaux reçoivent une injection du puzzle terminé, qui est ensuite inclus dans les cellules biologiques pour les transformer en « usines » de production de protéines inhabituelles. Dans le cas de la MH, les animaux deviennent des centrales de production de huntingtine mutante, la protéine caractéristique de cette maladie. Cela permet aux scientifiques de modéliser la MH d’une manière qui nous permet de l’étudier.
En plus de produire des animaux génétiquement modifiés, les scientifiques peuvent étudier certaines caractéristiques de la MH chez les animaux en utilisant des lésions artificielles causées par des toxines injectées ou des interventions chirurgicales qui endommagent des régions particulières du cerveau touchées par la MH, comme le striatum, afin de provoquer les troubles du mouvement observés chez les patients. Cela aide les chercheurs à comprendre ce qui se passe au début de la maladie lorsque certaines zones du cerveau commencent à diminuer, mais c’est une façon beaucoup moins précise de modéliser la maladie que d’utiliser la manipulation génétique.
N’oubliez pas le petit gars
Tous les modèles utilisés par les scientifiques ne sont pas des animaux à fourrure. Dans l’étude de la MH, nous pouvons commencer au niveau le plus petit : pensez microscopique ! Les modèles cellulaires tels que les cellules de levure et les animaux moins complexes tels que les mouches à fruits fournissent aux scientifiques des informations rapides et puissantes pour comprendre les causes de la MH. Les mouches, par exemple, partagent au moins 50 % de leur ADN avec les humains et possèdent un cerveau pleinement fonctionnel, conçu pour la vue, l’odorat, l’apprentissage et la mémoire.
Ces modèles plus simples permettent de tester plus rapidement les théories et les médicaments à un stade précoce de la recherche. Cependant, ils ne racontent pas toute l’histoire. Pour cela, nous devons continuer à gravir les échelons de notre règne animal.
« Il n’existe pas vraiment de « souris atteinte de la maladie de Huntington » ; cependant, vous pourriez parfois entendre ces animaux décrits de cette façon »
La majorité des recherches sur les maladies ont utilisé des souris pour de nombreuses raisons, notamment leur disponibilité, leur faible coût d’utilisation et leur relative facilité de modification génétique. Nous partageons de nombreux gènes avec nos petits amis à fourrure : environ 99 % des gènes humains ont un équivalent chez la souris.
L’un des premiers modèles de souris mis au point pour la MH a été appelé le modèle R6/2. Ce modèle exprime une petite partie du gène de la MH et développe des symptômes de la MH dans la semaine suivant la naissance, succombant à la maladie après 4 à 5 mois. Comparez cela à la durée de vie normale d’une souris, qui est de 2 ans ! Bien que cela accélère la recherche, cela rend les souris très différentes de la plupart des patients atteints de la MH, chez qui la maladie commence généralement tard dans la vie.
Un autre type de modèle de souris a été mis au point dans le but de se rapprocher un peu plus de la maladie humaine. On les appelle les souris knock-in. Ici, les scientifiques peuvent remplacer (ou « introduire ») des régions spécifiques du gène de la MH par des copies humaines. Dans le cas de la MH, ce qui est introduit est la portion d’ADN « répétition CAG » inhabituellement longue qui est la cause de la MH chez l’humain.
Ces souris knock-in développent des symptômes plus légers qui progressent assez lentement, mais leur plus grande similitude génétique avec les patients humains atteints de la MH en fait un outil précieux pour comprendre les événements précoces qui sont déclenchés par la mutation.
D’autres modèles de rongeurs comprennent les souris YAC et BAC qui ont des morceaux d’ADN supplémentaires qui indiquent aux cellules de fabriquer la protéine huntingtine humaine entière. Et maintenant, nous avons aussi des modèles de rats atteints de la MH. Chaque modèle peut nous donner des informations supplémentaires, à condition de garder à l’esprit les particularités de l’espèce et de la manipulation génétique particulière.
Connaissez vos limites
Malgré leur utilité pour tester l’efficacité des médicaments, il existe de nombreuses différences entre les animaux et les humains, ce qui peut compliquer les choses pour les scientifiques. Par exemple, bien qu’il y ait une réduction importante du cerveau observée chez les souris atteintes de la MH, leur cerveau est clairement affecté différemment de celui des patients humains. Le cerveau des souris montre peu de signes de mort des neurones, et seulement plus tard dans la maladie. Cela contraste avec la MH humaine, où de nombreux neurones dans les zones clés du cerveau meurent au moment où les symptômes commencent.
Un autre problème est que ces modèles plus petits ne reproduisent pas complètement les symptômes de la MH observés chez les humains. Par exemple, les patients humains atteints de la MH présentent généralement une « chorée » ou des mouvements involontaires semblables à de la danse, ce qui n’est pas le cas des modèles animaux. Les scientifiques doivent trouver des moyens intelligents de mesurer les problèmes de mouvement chez les animaux, comme tester la capacité des animaux à courir sur une barre rotative, comme un bûcheron qui essaie de rester sur une bûche qui tourne. Les souris porteuses de la mutation MH tombent plus rapidement, ce qui indique qu’elles ont des problèmes de mouvement, même si elles n’ont pas de chorée. Les scientifiques peuvent utiliser ces types de tests et d’« énigmes » pour examiner le comportement et les capacités de réflexion des animaux.
Ces différences démontrent quelque chose de très important, qui est souvent négligé : il n’existe pas vraiment de « souris atteinte de la maladie de Huntington », mais vous pourriez parfois entendre ces animaux décrits de cette façon. Certains modèles sont plus précis que d’autres, mais aucun n’est parfait. En fait, le seul modèle « parfait » est un être humain réel porteur de la mutation MH.
En raison de ces lacunes des modèles animaux, il n’est pas surprenant que la plupart des médicaments qui fonctionnent chez les souris ne fonctionnent pas lorsqu’ils sont testés chez les humains. Il est relativement facile d’injecter divers médicaments dans le cerveau de modèles animaux plus petits tels que les souris. C’est souvent une raison pour laquelle les familles atteintes de la MH entendent parler de nombreux traitements prometteurs qui ne semblent jamais fonctionner chez les humains. Bien que les traitements puissent bien fonctionner chez les souris de laboratoire, faire pénétrer les médicaments dans le cerveau humain, qui est plus gros, est un problème particulier pour les traitements de la MH.
Compte tenu de ces problèmes avec les modèles de souris, que peuvent faire les scientifiques ? Une façon possible de mieux prédire ce qui fonctionnera chez les humains est de se tourner vers des modèles plus grands tels que les moutons, les porcs et les singes, qui peuvent imiter de plus près la MH humaine.
Pourquoi des moutons ?
Les moutons ont de gros cerveaux et sont étonnamment intelligents ! Des scientifiques d’Australie, de Nouvelle-Zélande et du Royaume-Uni ont mis au point un modèle de mouton génétiquement modifié, dans l’espoir d’étudier comment la maladie de Huntington affecte les humains et comment nous pourrions être en mesure de traiter un gros cerveau. La structure cérébrale et les comportements des moutons sont remarquablement semblables à ceux des humains. Par exemple, ils sont expressifs, reconnaissent les visages et ont une longue mémoire. Cela a permis aux chercheurs de mettre au point des tests cognitifs semblables à ceux administrés aux humains pour étudier la progression complète de la MH. L’inconvénient est que la recherche sur les moutons est beaucoup plus lente que la recherche sur les souris : les premiers moutons modèles de la MH sont nés en 2007 et, en 2012, les moutons ne présentent toujours aucun signe évident de MH !
Qui a amené le zoo ?
L’utilisation de primates tels que le modèle de singe rhésus MH permet de résoudre certains de ces problèmes, en partie parce qu’ils sont génétiquement et physiquement très proches des humains. Les singes ont un cerveau très semblable à celui des humains, ce qui en fait un modèle très utile, mais ils s’accompagnent d’un coût élevé et de problèmes éthiques qui leur sont propres. Ils semblent imiter certaines des caractéristiques de la MH qui surviennent chez les humains, comme la réduction du cerveau et les troubles moteurs semblables à ceux observés chez les patients humains.
De la cage au chevet du patient
Nous espérons que cet aperçu vous aidera à comprendre comment et pourquoi les modèles animaux peuvent nous aider à comprendre la MH et à mettre au point des traitements. Les chercheurs estiment que ces modèles sont une étape cruciale sur la voie de la création de traitements efficaces pour les humains. Aucun n’est parfait, mais en dressant un tableau à l’aide des informations recueillies dans les modèles de la maladie de Huntington, nous pouvons déterminer quelles découvertes et quels médicaments pourraient être les meilleurs à tester dans l’« animal modèle » le plus important de tous : les êtres humains.
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