Les souris tristes peuvent-elles aider à traiter la maladie de Huntington ?
Que pouvons-nous apprendre sur les symptômes de dépression dans la MH en étudiant les souris – comment sait-on qu’une souris est même triste ?
De nombreux patients atteints de la maladie de Huntington souffrent de dépression. De nouveaux travaux sur les souris menés par le groupe d’Asa Petersen à Lund, en Suède, suggèrent qu’une partie du cerveau appelée « hypothalamus » pourrait jouer un rôle dans ce symptôme de la MH.
La dépression dans la MH
Vivre avec la maladie de Huntington est une situation extrêmement difficile, il n’est donc peut-être pas surprenant d’apprendre que la dépression est courante chez les patients atteints de MH. Bien qu’il soit difficile d’en être sûr, il semble que cette dépression ne soit pas seulement causée par les circonstances de la vie d’un patient atteint de MH, mais pourrait faire partie des problèmes cérébraux qui surviennent dans la maladie.
La dépression chez les personnes porteuses de la mutation de la maladie de Huntington survient à un taux plus élevé, même avant qu’elles ne développent des symptômes de MH. Cela suggère aux scientifiques que la dépression pourrait refléter des changements très précoces dans le cerveau des personnes porteuses de la mutation MH, et ils sont donc très intéressés à comprendre ce qui la cause.
Les scientifiques pensent que même les souris qui ont été génétiquement modifiées pour avoir un gène MH humain muté sont déprimées !
Comment demander aux souris si elles sont tristes ?
Les scientifiques parlent souvent de ‘modèles’ animaux de la maladie de Huntington. Cela peut être assez déroutant – dans quel sens une souris, une mouche ou un ver peuvent-ils être un modèle pour une maladie qui ne survient que chez l’homme ?
Dans un sens important, ils ne le peuvent pas. Aucun animal que nous connaissons, à part les humains, ne développe naturellement la MH. Donc, si les scientifiques veulent étudier la MH chez les animaux, ils doivent manipuler leur ADN.
La façon la plus courante de le faire est de capturer tout ou partie d’une copie du gène MH humain en laboratoire, afin qu’il puisse être répliqué et modifié. En laboratoire, l’ADN peut être édité à volonté, en changeant des séquences spécifiques ou en en ajoutant de nouvelles.
En utilisant ces astuces de laboratoire, les scientifiques peuvent prendre un gène MH normal et le faire ressembler à la version qui cause la MH – avec une séquence répétitive de ‘C-A-G’ près d’une extrémité.
Ensuite, en utilisant d’autres astuces de laboratoire, les scientifiques peuvent réintroduire leur version maison du gène de la maladie de Huntington dans des cellules de souris et faire grandir de nouvelles souris qui l’ont dans chaque cellule de leur corps. Cette souris est alors considérée comme un « modèle » génétique de MH, car toutes ses cellules sont exposées à la protéine MH mutante.
Il est important de noter que ces souris n’ont pas vraiment la maladie de Huntington. Par exemple, aucun modèle de souris MH ne montre de signes de « chorée », les mouvements dansants qui sont une caractéristique courante de la maladie humaine.
Mais ces souris sont un outil très utile pour étudier les changements dans le cerveau qui se produisent dans la MH. Ces choses sont très difficiles à étudier chez les gens, qui aiment garder leur tissu cérébral ! Un très grand nombre de changements ont été découverts chez les souris modèles de MH puis observés par la suite chez les patients humains atteints de MH, ce qui suggère que les souris sont des outils de recherche utiles, même si elles n’ont pas vraiment la maladie de Huntington.
Donc, revenons à la question initiale – comment pourrions-nous éventuellement étudier la dépression chez les souris ? Ce que nous aimerions comprendre, c’est si les souris modèles de MH ont des symptômes qui ressemblent à la dépression humaine.
Bien sûr, nous ne pouvons pas demander à une souris comment elle se sent, mais nous pouvons faire quelques tests de comportement simples en laboratoire. Un test classique consiste à voir à quel point les souris sont apathiques, car de nombreux humains déprimés sont apathiques. Cela semble difficile, mais les scientifiques ont trouvé un test simple d’apathie chez les souris. Essentiellement, tu les laisses tomber dans un seau d’eau.
Les souris n’aiment généralement pas l’eau et vont donc se débattre pour s’échapper. Les souris qui sont ‘déprimées’ semblent abandonner un peu plus tôt dans leurs efforts pour s’échapper. (Au cas où tu t’inquiéterais, les souris ne coulent pas et le test ne dure que 5 minutes !)
Un autre comportement que les scientifiques ont observé chez les souris modèles de la maladie de Huntington est qu’elles ne sont pas aussi motivées que les souris normales pour boire de l’eau sucrée. Comme les gens, les souris tirent du plaisir à boire des boissons sucrées. L’idée ici est que la souris évitant les sensations agréables est similaire aux humains déprimés qui ne prennent plus de plaisir aux choses qu’ils aimaient auparavant.
Ces comportements, et d’autres, suggèrent aux scientifiques que les souris atteintes de la maladie de Huntington ont des symptômes qui sont cohérents avec la dépression. D’autres tests suggèrent qu’elles sont également anxieuses.
Quelles parties du cerveau sont impliquées dans la dépression ?
Étant donné ces comportements, les scientifiques peuvent essayer d’étudier quelles parties spécifiques du cerveau dysfonctionnent dans la MH, conduisant finalement aux symptômes de dépression. Chez les humains comme chez les animaux, plusieurs régions du cerveau ont été proposées comme contribuant à la dépression, et comprendre lesquelles de ces régions sont dysfonctionnelles pourrait nous permettre de mieux la traiter.
Plus précisément, deux régions du cerveau appelées l’hippocampe et l’hypothalamus ont été proposées comme contribuant spécifiquement à la dépression. Savoir laquelle de ces deux parties fonctionne mal aide les scientifiques à réfléchir à la façon de concevoir de meilleures thérapies pour les patients atteints de MH.
Qu’est-ce qui a été fait ?
« Ces comportements, et d’autres, suggèrent aux scientifiques que les souris atteintes de la maladie de Huntington ont des symptômes qui sont cohérents avec la dépression »
Des scientifiques dirigés par la chercheuse en MH Dr Asa Petersen à Lund, en Suède, s’intéressent à cette question spécifique. Ils l’étudient en utilisant des souris porteuses du gène MH mutant, appelées souris BAC-HD.
D’abord, ils ont étudié l’hippocampe, dans l’espoir de voir certains des problèmes qui ont été associés à la dépression dans cette région du cerveau. Le nom étrange de l’hippocampe vient du fait qu’il est façonné exactement comme un hippocampe – cela signifie ‘monstre-marin-cheval’ en grec.
Le groupe de Petersen n’a observé aucun des changements que d’autres chercheurs ont décrits dans l’hippocampe de personnes déprimées chez les souris BAC-HD, suggérant que ce type de dysfonctionnement ne se produit probablement pas.
Il restait donc l’hypothalamus à étudier, ce que l’équipe a fait en utilisant une astuce génétique. Le créateur des souris BAC-HD, William Yang à UCLA, a habilement modifié le gène MH mutant qu’il a mis en elles, de sorte qu’il puisse être désactivé dans des régions spécifiques du cerveau.
Le groupe de Petersen a fait cela, en ciblant spécifiquement l’hypothalamus. Ils ont utilisé un virus pour délivrer les instructions disant aux cellules du cerveau « éteignez le gène MH mutant que William a mis là-dedans ! ».
Bien sûr, cela ne fonctionne que chez les souris qui sont modifiées en laboratoire de cette façon – le gène MH normal chez les humains n’a pas la bonne séquence pour être éliminé de manière similaire.
Mais chez les souris BAC-HD, lorsque le gène mutant de la maladie de Huntington a été désactivé dans l’hypothalamus, les souris ont montré moins de signes de dépression lors d’un test comportemental. Les symptômes que les scientifiques associent à l’anxiété sont restés inchangés, cependant.
Qu’est-ce que cela nous apporte ?
Cette étude est utile pour les scientifiques du cerveau car elle suggère quelles zones spécifiques du cerveau pourraient contribuer à la dépression dans la MH. Des études de suivi chez les souris pourraient révéler plus de détails sur la façon dont un hypothalamus dysfonctionnel conduit à la dépression.
Cette compréhension est vraiment importante – la dépression est un symptôme très important de la MH, conduisant à de grandes souffrances.
Mais l’approche utilisée pour réduire la « dépression » chez les souris n’est pas utilisable pour les patients humains atteints de MH, car elle repose sur des astuces génétiques qui ne fonctionnent que chez les souris BAC-HD. Donc, cette étude suggère où il y a des problèmes dans le cerveau des patients atteints de MH, mais pas comment les résoudre.
Cette recherche signifie que des approches ‘cerveau entier’ pourraient être meilleures pour traiter la maladie de Huntington. Des traitements ciblés qui manquent l’hypothalamus pourraient ne pas être suffisants pour contrôler la dépression causée par la MH. C’est une leçon utile pour les chercheurs travaillant sur des traitements comme le silençage génique, qui pourraient devoir être injectés dans des zones spécifiques du cerveau.
Bonne science, dommage pour le communiqué de presse
Comme il convient à une source d’information appelée HDBuzz, nous avons une abeille dans notre bonnet à propos des communiqués de presse. Trop souvent, nous voyons de bonnes recherches scientifiques exagérées dans des communiqués de presse rédigés par les bureaux de relations publiques des universités, contenant des citations de scientifiques qui sont souvent sorties de leur contexte. Les articles de presse basés sur ces communiqués finissent par étendre l’exagération, potentiellement induisant en erreur et décevant les membres des familles touchées par la MH.
Le communiqué de presse de l’Université de Lund accompagnant cet article était intitulé « Percée sur la maladie de Huntington », et contenait une citation du Dr Petersen déclarant « Nous sommes les premiers à montrer qu’il est possible de prévenir les symptômes de dépression de la maladie de Huntington en désactivant la protéine malade dans les populations de cellules nerveuses de l’hypothalamus dans le cerveau ».
Il est important de se rappeler que nous parlons ici de tâches comportementales très simples chez la souris – pas des « symptômes de dépression de la maladie de Huntington », ce qui n’est pas clair pour les personnes qui ne voient que le communiqué de presse. Et, bien que les souris génétiquement modifiées aient été quelque peu améliorées en désactivant le gène MH dans leur hypothalamus, cette approche n’est pas utilisable chez les patients humains atteints de MH car leurs gènes MH ne contiennent pas les séquences nécessaires pour les désactiver avec le virus utilisé par Petersen et ses collègues.
Ces distinctions peuvent être claires pour les scientifiques qui lisent cette recherche dans les nouvelles, mais pas si claires pour les membres des familles. Les membres des familles touchées par la MH qui lisent un tel communiqué de presse ne verront probablement que cette équipe a « empêché les symptômes de dépression dans la MH », ce qui les prépare à la déception.
Nous continuerons à harceler les chercheurs pour améliorer la qualité des communiqués de presse, afin que les nouvelles qui parviennent aux membres des familles touchées par la MH aient plus d’espoir que de battage médiatique. En attendant, gardez un œil sur HDBuzz pour l’histoire derrière les gros titres.
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