Éclairer la progression de la maladie de Huntington

La progression de la maladie de Huntington (MH) est un long processus où les premiers changements dans le cerveau surviennent bien avant l’apparition des symptômes chez les patients. Il est logique de concentrer nos efforts sur le traitement des changements les plus précoces, pour prendre le problème à la racine. Mais quels sont ces changements et comment les cibler ? Une étude récente a littéralement éclairé cette question. En créant des souris MH avec des cellules cérébrales fluorescentes, des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Nottingham et de l’Institut Babraham au Royaume-Uni ont découvert que certains des premiers changements surviennent avant que ces cellules ne commencent à mourir, dans une région du cerveau où les chercheurs sur la MH n’avaient jamais pensé à regarder.

Activer la magie de la lumière colorée

Les souris en question n’ont qu’un faible pourcentage de cellules cérébrales, appelées neurones, illuminées, et pour une bonne raison. Les neurones peuvent être considérés comme des mini-processeurs d’information qui reçoivent des signaux entrants au niveau des structures d’entrée appelées « dendrites », traitent l’information dans le corps cellulaire ou « soma », et transmettent le signal le long d’un long fil mince appelé « axone ».

L’information est transmise aux dendrites du neurone suivant pour propager des messages à travers un réseau extrêmement complexe — des messages qui coordonnent chacune de nos pensées, actions et fonctions corporelles. Cette complexité signifie que les neurones sont densément regroupés parmi toutes sortes d’autres cellules et matériaux dans le cerveau. Ainsi, tout comme le nostalgique jouet Lite-Brite, illuminer un petit sous-ensemble de neurones et laisser les autres dans l’obscurité permet d’obtenir une image claire.

Une autre raison pour laquelle les neurones sont difficiles à étudier dans le cerveau est que le « fil de sortie » d’un neurone, ou axone, peut parcourir de longues distances. Les neurones qui contrôlent les mouvements de ton corps, par exemple, ont leur soma dans le cortex, mais envoient leurs axones jusqu’à la moelle épinière. C’est un long voyage pour une si petite cellule !

Illuminer une cellule entière permet aux chercheurs de tracer un neurone individuel depuis ses points d’entrée dendritiques, à travers le soma, tout le long de l’axone jusqu’à sa destination finale dans une autre zone cérébrale. Cela signifie qu’ils peuvent déterminer si les anomalies dans un axone sont associées à des changements dans le reste de la cellule à laquelle cet axone spécifique appartient. Savoir quelle partie du neurone tombe malade en premier pourrait aider les scientifiques à comprendre quels processus dysfonctionnent en premier dans la MH.

Les neurones de deux modèles différents de souris MH ont été illuminés de cette façon : un modèle « transgénique » et un modèle « knock-in ». La souris transgénique spécifique utilisée a été conçue pour porter un petit morceau du gène MH mutant. La souris knock-in, en revanche, a l’expansion causant la MH « insérée » dans sa version naturelle du gène de la huntingtine.

La principale différence entre ces deux modèles de souris est la vitesse et la gravité avec lesquelles elles tombent malades. Le modèle transgénique progresse beaucoup plus rapidement (montrant des symptômes à 12 semaines contre 12 mois), ce qui peut être avantageux, par exemple pour obtenir des réponses plus rapides sur des composés médicamenteux potentiels. Le modèle knock-in met beaucoup plus de temps à tomber malade et présente des symptômes moins drastiques (parfois plus difficiles à mesurer), mais ressemble davantage à ce qui se passe chez les patients MH, ce qui en fait un modèle plus précis. Souvent en recherche, il y a un compromis entre précision et rapidité, et c’est le cas avec ces deux modèles différents.

Des renflements dans le fil

Bien que la MH soit une maladie du cerveau, les problèmes trouvés dans la MH ne sont pas répartis uniformément dans le cerveau. Les cellules de certaines régions cérébrales sont connues pour tomber malades et mourir plus tôt que d’autres. Une petite région profonde dans le cerveau appelée le « striatum » est la partie la plus vulnérable du cerveau dans la MH, disparaissant presque au cours de la maladie.

Pour étudier cette zone cérébrale chez les souris MH, l’équipe de recherche a comparé les neurones fluorescents dans chaque modèle à leurs stades précoces et tardifs de la maladie. Étonnamment, chez les souris transgéniques, les neurones du striatum se sont révélés normaux et sains, malgré le fait que les souris présentaient plusieurs symptômes. Cela suggère que d’autres facteurs, outre la mort ou le dysfonctionnement évident des neurones dans le striatum, doivent causer les symptômes similaires à la MH observés chez ces souris.

Quant au modèle knock-in, alors que les souris au stade précoce avaient des cellules cérébrales normales et d’apparence saine dans leur striatum, les souris au stade tardif montraient des régions de gonflement bombé dans leurs axones. Les axones, rappelons-le, sont le fil transmetteur du neurone, portant son message vers d’autres cellules dans le cerveau.

Le gonflement axonal survient naturellement pendant le vieillissement et dans certaines maladies cérébrales, mais il est apparu plus tôt et plus souvent chez les souris MH knock-in. Le soma (corps cellulaire) et les dendrites (structures d’entrée) correspondants à chaque axone, quant à eux, semblaient toujours sains. C’est très intéressant, car cela suggère que dans ce modèle précis de souris, les changements dans l’axone sont les premiers à être observés.

Si nous supposons que ce modèle de souris modéré représente un stade précoce de ce qui ne va pas dans le cerveau MH, ces résultats pourraient nous aider à concentrer notre énergie sur l’étude de la bonne partie du neurone, en particulier l’axone. Il existe des preuves significatives de problèmes dans les axones dans la MH, et ces résultats renforcent l’idée que ces problèmes méritent d’être compris dans la MH.

Les chercheurs ne se sont pas contentés d’étudier uniquement les changements dans le striatum, ils ont examiné largement d’autres régions cérébrales dans l’espoir d’identifier d’autres changements précoces dans le cerveau MH. Étonnamment, la région présentant le plus de gonflement axonal était une structure près du striatum appelée la stria terminalis, qui est impliquée dans le comportement lié à l’anxiété.

Les axones dans la stria terminalis montraient un gonflement même aux stades précoces de la progression de la maladie, et cela s’aggravait aux stades tardifs. Une fois encore, chaque axone affecté pouvait être tracé jusqu’à son soma (dans une autre région cérébrale appelée l’amygdale), et ces corps cellulaires étaient toujours sains. Cela suggère que cette région cérébrale mérite également une attention supplémentaire dans la MH.

Mieux vaut prévenir que guérir

Nous ne nous lasserons jamais de dire que même les souris génétiquement modifiées ne sont pas des patients MH, et qu’aucun modèle de souris ne pourra nous dire tout ce qui se passe dans le cerveau MH. Mais les résultats de cette étude nous indiquent que, au moins dans un modèle plus similaire à la MH, les axones montrent une dégénérescence avant les autres parties du neurone. Nous devons réfléchir aux parties de la cellule qui sont malades avant de pouvoir penser à comment les traiter, et bien que le modèle de souris knock-in ait ses limites, c’est un bon endroit pour étudier la dégénérescence axonale pendant la MH.

Ce travail nous indique également que le premier site de déclin dans le cerveau MH pourrait ne pas être le striatum après tout. Pour être sûr, nous pourrions manquer des informations importantes puisque tous les neurones du striatum n’ont pas été rendus visibles par l’astuce de la fluorescence. Mais nous avons certainement une nouvelle région cérébrale à explorer, et s’il s’avère que c’est la scène d’ouverture de la dégénérescence, alors ce sera une cible attrayante pour des thérapies qui peuvent arrêter les dommages avant qu’ils ne commencent.

En savoir plus

• Les gonflements axonaux liés à l’âge précèdent d’autres marqueurs neuropathologiques dans un modèle de souris knock-in de la maladie de Huntington (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)