Un rôle principal pour les astrocytes dans la maladie de Huntington ?

Nous savons que ces fameuses cellules appelées neurones sont importantes dans la maladie de Huntington. Mais le cerveau possède d’autres types de cellules avec des rôles de ‘second plan’. De nouvelles recherches ont montré que les cellules cérébrales appelées astrocytes peuvent dysfonctionner dans la MH, permettant aux neurones de mal fonctionner.

Toutes les cellules du cerveau ne sont pas des neurones

Les neurones sont célèbres. Ce sont les stars du spectacle cérébral et ils attirent toute l’attention. Les neurones sont connus pour envoyer et recevoir des signaux électriques entre eux, et on leur attribue tout le mérite de la formation des souvenirs et des pensées. Cependant, comme le sait toute star de cinéma, les Oscars ne seraient pas possibles sans un grand nombre d’autres acteurs en coulisses, travaillant aux costumes, au maquillage et aux décors, par exemple.

Les types de cellules qui jouent les rôles de soutien dans le cerveau sont appelés glie. Comme la glie ne fait pas de tours électriques sophistiqués, elle n’est pas au premier plan, mais elle est le ciment qui maintient le bon fonctionnement du cerveau. En fait, le mot ‘glie’ signifie colle. Le type de glie le plus courant est les astrocytes, qui signifie cellules ‘étoiles’. On les appelle ainsi car elles ont une forme vaguement étoilée. Mais, même si les astrocytes sont si importants pour tout le spectacle en coulisses, on ne sait toujours pas exactement ce qu’ils font pour maintenir les choses en bon état, en particulier dans la maladie de Huntington.

La maladie de Huntington et le striatum

La maladie de Huntington attaque particulièrement les neurones dans une zone du cerveau appelée striatum. C’est une partie du cerveau importante pour le mouvement. La MH fait que les neurones du striatum se détériorent progressivement puis disparaissent. On ne sait pas encore exactement comment la MH nuit aux neurones du striatum, ni pourquoi la MH s’attaque particulièrement à ces neurones, mais il y a quelques signes avant-coureurs. Par exemple, les neurones striataux atteints de la MH agissent différemment des neurones normaux. Ils sont plus excitables, d’un point de vue électrique. Carrément nerveux, en fait.

Et les neurones striataux atteints de la MH ont un aspect légèrement différent de ce qui est attendu – ils contiennent de minuscules taches visibles au microscope. La mutation génétique qui cause la MH crée une protéine plus collante que la protéine Huntingtine normale, elle s’agglomère donc en amas, appelés inclusions, qui donnent aux neurones striataux un aspect tacheté au microscope. Ces neurones agissent donc légèrement différemment et ont un aspect légèrement différent, même avant de commencer à dégénérer.

Étude de la microglie dans la MH

Un nouvel article, produit par les équipes des Drs Sorfoniew et Khakh à l’Université de Californie à Los Angeles, décrit des expériences qui tentent de démêler ce que fait la MH dans les astrocytes séparément de leurs neurones associés. Ils se sont concentrés sur les astrocytes du striatum, en raison de son importance connue dans la MH.

Dans une préquelle, un autre groupe avait montré que le fait de mettre la mutation MH uniquement dans les astrocytes les faisait développer des inclusions comme les neurones, même si la glie est un type de cellule complètement différent. Plus surprenant encore, le fait de mettre la mutation MH dans les astrocytes a provoqué la dégénérescence des neurones voisins sans la mutation MH ! Cela suggérait que les astrocytes font quelque chose de très important pour maintenir les neurones voisins en vie, même les neurones sains. D’une manière ou d’une autre, la mutation MH a interféré avec la capacité des astrocytes à maintenir les neurones en bonne santé.

Dans le nouvel article, Sorfoniew et Khakh ont utilisé deux modèles de souris différents de la MH pour explorer l’histoire des astrocytes. Dans ces deux modèles de souris, ils ont découvert que les mutations MH provoquaient une perturbation électrique des astrocytes. Les astrocytes sont devenus très excitables, en fait, mais seulement dans le striatum – pas dans d’autres parties du cerveau. C’était important pour l’histoire, car cela montrait que les astrocytes étaient affectés par la mutation MH avant qu’ils ne causent la mort des neurones.

Les astrocytes, aspirant le potassium avec Kir4.1

L’excitabilité est bonne chez les stars de cinéma, mais pas dans le cerveau. Trop d’excitabilité peut en fait provoquer une forme d’épuisement neuronal, qui conduit à la mort neuronale. Une chose qui rend les neurones excitables est l’excès de potassium libre. Le potassium excédentaire doit être éliminé d’entre les neurones, comme la fumée dans un bar bondé, sinon il rendra les neurones trop excitables.

Les astrocytes à la rescousse ! Les astrocytes ont une protéine ‘canal’ spéciale, un peu comme un ventilateur d’extraction, qui aspire le potassium de l’espace entre les cellules. Ce canal a le nom accrocheur de Kir4.1. Les astrocytes avec la mutation MH ont moins de Kir4.1 que prévu. Cela signifie qu’ils ne peuvent pas éliminer le potassium excédentaire entre les cellules. C’est comme si les neurones faisaient la fête dans une pièce enfumée, et que le ventilateur était en panne, rendant les neurones progressivement de plus en plus malades.

Augmenter le Kir4.1

Les chercheurs se sont demandé ce qui se passerait s’ils mettaient plus de Kir4.1 dans les astrocytes du striatum. Cela éliminerait-il l’excès de potassium et aiderait-il les neurones à rester en bonne santé ? Ils ont trouvé un moyen d’introduire Kir4.1 dans les astrocytes de souris vivantes. Pas dans leurs neurones, juste dans leurs astrocytes. Effectivement, la fonction d’extraction a été restaurée, et l’excès de potassium a été éliminé, permettant aux neurones de ces souris de se calmer et d’arrêter d’être si excitables.

Ces changements cellulaires étaient très prometteurs, mais qu’en est-il de l’animal entier ? Il est important de savoir si le traitement des astrocytes seuls aiderait réellement les souris MH à rester en meilleure santé et à vivre plus longtemps. Après avoir administré du Kir4.1 supplémentaire aux astrocytes, les souris ne semblaient pas substantiellement en meilleure santé lors des tests de mouvement et d’agilité, mais elles avaient une démarche plus normale. Ainsi, le traitement des astrocytes, les ‘acteurs de soutien’, a d’une manière ou d’une autre amélioré l’un des symptômes moteurs.

Plus important encore, les souris traitées ont vécu plus longtemps. Beaucoup plus longtemps. Donc, même si leurs symptômes moteurs ne se sont pas substantiellement améliorés, le traitement des astrocytes a aidé les souris atteintes de MH à vivre plus longtemps.

Un rôle principal pour les astrocytes dans la MH ?

Cette expérience était vraiment intéressante car elle a montré que les astrocytes pourraient avoir un rôle plus important qu’on ne le pensait auparavant. Peut-être que les traitements qui se concentrent uniquement sur les neurones pointent la caméra dans la mauvaise direction.

Il y a beaucoup de fils conducteurs dans l’histoire, donc une suite est attendue. Cette étude n’a pas expliqué comment la mutation du gène MH a causé des problèmes dans les astrocytes, ni comment elle a réduit Kir4.1. Elle n’a pas non plus expliqué comment le traitement Kir4.1 a aidé les souris à vivre plus longtemps, malgré l’absence d’amélioration de la plupart de leurs symptômes moteurs. Cette étude a utilisé des souris avec des mutations MH très extrêmes qui pourraient ne pas faire les mêmes choses que les mutations génétiques humaines. Mais, ce qu’elle a fait, c’est changer l’histoire et mettre les acteurs de soutien au premier plan. Elle a donné aux astrocytes un rôle principal. Le prochain épisode sera très intéressant.

En savoir plus

• Article de l’équipe de Sorfoniew et Khakh dans Nature Neuroscience (article complet nécessitant un paiement ou un abonnement)
• Article de 2005 sur les astrocytes dans la MH (Shin et al) (accès libre)