Une énorme étude révèle de nouveaux « modificateurs génétiques » de la maladie de Huntington
GeM-HD identifie les premières pistes solides dans la recherche de variations génétiques qui affectent l’apparition de la maladie de Huntington
Même si chaque patient atteint de la maladie de Huntington a une mutation dans le même gène, l’âge auquel les patients MH développent des symptômes varie énormément. Un consortium mondial de chercheurs MH vient de publier une étude marquante sur les différences génétiques entre les personnes qui pourraient expliquer une partie de cette variabilité, produisant de nouvelles cibles prometteuses pour les efforts de découverte de médicaments.
Tailles CAG et apparition
La mutation responsable de chaque cas de maladie de Huntington a été découverte en 1993 par une grande équipe internationale de chercheurs appelée « The Huntington’s Disease Collaborative Research Group ». Ces pionniers scientifiques ont découvert un gène qui a une séquence répétitive de lettres d’ADN : C-A-G. Cette répétition est plus longue que la normale chez les personnes atteintes de MH. Toute personne qui a 40 « répétitions CAG » ou plus dans le gène développera la MH à un moment donné.
Les chercheurs ont surnommé le gène huntingtine. (Pourquoi ? Parce que les scientifiques aiment les noms de gènes qui se terminent par « -ine », comme l’albumine ou l’hémoglobine.)
Ils ont rapidement réalisé que les patients MH n’ont pas tous le même nombre de répétitions CAG dans leur copie mutante du gène huntingtine. La longueur moyenne chez les personnes atteintes de MH est d’environ 42, mais certaines sont beaucoup plus longues – même plus de 100. Cela s’est avéré vraiment important, car en moyenne, les personnes avec des répétitions CAG plus longues ont tendance à ressentir les symptômes de la MH plus tôt dans la vie.
Le nombre de CAG est la principale chose qui explique pourquoi différentes personnes ressentent les symptômes de la MH à des âges différents.
Mais un mystère persistant demeurait : les personnes avec le même nombre de répétitions CAG avaient parfois des âges d’apparition des symptômes très différents. Par exemple, deux personnes avec 42 répétitions pouvaient développer des symptômes de MH à des années ou même des décennies d’écart.
Cela signifie que le nombre de CAG n’est pas toute l’histoire. C’est aussi pourquoi le nombre de CAG n’est pas très utile, dans la plupart des cas, pour essayer de prédire à quel âge une personne particulière aura des symptômes – pour la plupart, tout ce qu’on peut dire c’est que si c’est 40 ou plus, la MH se développera à un moment donné.
Pendant des années, les scientifiques ont pensé qu’une partie de la variation de l’âge d’apparition pourrait être due à des différences génétiques dans des gènes autres que le gène Huntingtine – ce qu’on appelle les modificateurs génétiques.
La recherche de modificateurs
La recherche de modificateurs génétiques a été un intérêt de longue date des chercheurs sur la maladie de Huntington, et hier une énorme nouvelle étude a été publiée décrivant la plus grande étude de modificateurs génétiques jamais menée dans la MH.
Tu peux penser à ces différences génétiques entre les personnes comme aux « expériences de la nature ». La plupart de ces petites différences génétiques ne produisent aucun effet notable, tandis que d’autres ont des effets subtils ou pas si subtils sur la façon dont le corps fonctionne. Celles qui nous intéressent modifient les choses d’une manière qui accélère ou ralentit les dommages causés par le gène huntingtine anormal, entraînant le développement de symptômes plus tôt ou plus tard que prévu.
Donc à l’intérieur de chaque cellule de chaque personne atteinte de MH, la nature mène effectivement une expérience qui dure des décennies ! Chaque personne porte son propre ensemble de différences génétiques, se déroulant lentement au fil du temps, et le résultat de l’expérience est de savoir si ces différences produisent une apparition des symptômes de MH plus précoce ou plus tardive.
« Bien qu’ils aient énormément réduit le champ, de plus de 3 milliards de lettres d’ADN à seulement quelques milliers, ils ne sont pas encore précisément sûrs de quels gènes sont différents »
Trouver le signal dans le bruit
Le truc cool avec la génétique, c’est qu’on sait déjà que ces différences existent, et les technologies génétiques modernes nous permettent de les trouver dans l’ADN d’une personne plus rapidement, moins cher et plus efficacement que jamais.
Chercher dans tout le code ADN ou génome de quelqu’un, pour rechercher des différences individuelles qui influencent une maladie s’appelle une « étude d’association pangénomique » ou GWAS (prononcé « gee-wass »).
L’inconvénient de ce type d’étude est que chacun de nous porte des milliers de ces petites différences génétiques qui nous rendent uniques. Mais même si une personne a une apparition de MH vraiment précoce ou tardive, il est impossible de savoir laquelle de ces nombreuses différences génétiques était responsable de l’altération du développement de sa maladie de Huntington chez cet individu.
Mais si on regarde l’ADN de plusieurs milliers de personnes, les différences vraiment importantes commencent à se démarquer. Si mille personnes qui partagent une différence particulière ont toutes une apparition de MH plus précoce, ce petit bout d’ADN qu’elles ont en commun est probablement important.
Le consortium GeM-HD
Heureusement, les cliniques du monde entier collectent des échantillons d’ADN et des informations sur la maladie auprès des membres de familles atteintes de la maladie de Huntington depuis des années – parfois même des décennies. Une équipe de chercheurs génétiques MH très dévoués, dirigée par les Drs Jong-Min Lee et Jim Gusella, a dirigé un groupe appelé Genetic Modifiers of HD ou consortium GeM-HD, pour travailler sur ce problème.
L’équipe a rassemblé des échantillons d’ADN de groupes cliniques et de grandes études incluant PHAROS, COHORT, TREND-HD, PREDICT-HD et HD-MAPS. Mettre en commun tous ces échantillons d’ADN a donné environ quatre mille patients MH dont l’ADN et les informations sur l’âge d’apparition de la MH étaient disponibles.
La découverte
À la fin de cet effort massif, multi-années, les chercheurs ont trouvé exactement ce qu’ils cherchaient. Des différences dans au moins deux, et probablement trois, régions d’ADN étaient fermement liées à une apparition plus précoce ou plus tardive de la maladie de Huntington.
Par exemple, les personnes avec une de ces minuscules différences génétiques ont été trouvées pour ressentir l’apparition de la MH six ans plus tôt, en moyenne, que ce qu’on prédirait à partir de leur taille CAG. Une autre différence dans un bout d’ADN voisin avait l’effet opposé – elle menait à environ un an et demi de retard dans l’apparition des symptômes.
Jusqu’à présent, les chercheurs ont juste identifié de petites régions d’ADN qui contiennent ces différences influentes. Bien qu’ils aient énormément réduit le champ, de plus de 3 milliards de lettres d’ADN à seulement quelques milliers, ils ne sont pas encore précisément sûrs de quels gènes sont changés chez les sujets qu’ils ont étudiés.
C’est comme s’ils avaient examiné une énorme bibliothèque et trouvé le bon livre, mais devaient encore trouver la page exacte qui nous dit quelle différence génétique a mené à ces altérations dans l’apparition.
L’impact
Un résultat important de cette étude est qu’elle prouve que l’apparition de la maladie de Huntington peut être décalée.
Avec un peu d’aide, la nature a braqué un projecteur brillant sur une petite liste de gènes et a dit : « Hé ! si tu peux faire fonctionner ce gène mieux ou moins bien, tu peux changer le cours de la MH ! »
Si on peut identifier précisément quelle différence génétique a mené à une accélération de six ans des symptômes chez les patients MH, on pourrait alors essayer de faire un médicament qui ciblerait ce gène, ou altérerait ses effets dans les cellules, pour les protéger plutôt que d’accélérer l’apparition de la MH.
Tu peux être sûr que les chercheurs MH commencent à regarder, attentivement, sous ce projecteur.
Réparation d’ADN défaillante ?
Le travail de l’équipe GeM-HD s’est terminé par une expérience de pensée astucieuse. Ils ont réduit la chasse à seulement une dizaine de gènes qui vivent dans le bon quartier pour modifier l’apparition des symptômes de la maladie de Huntington.
Chacun de nos vingt mille gènes fait quelque chose de différent. Certains fabriquent les enzymes qui décomposent nos sucres et produisent de l’énergie. D’autres servent d’étagères pour l’ADN lui-même, aidant les cellules à lire leur propre code ADN.
Y a-t-il des fonctions communes parmi la dizaine de gènes qui pourraient contribuer à accélérer ou ralentir l’apparition de la MH ? En fait, oui, les chercheurs ont remarqué qu’un nombre surprenant des gènes vivant dans les bons quartiers avaient quelque chose à voir avec la réparation de l’ADN.
Notre code ADN est si important que les cellules mettent beaucoup de travail pour le garder libre d’erreurs. Comme tout le reste que nos cellules font, les instructions pour fabriquer cette machinerie de réparation d’ADN sont stockées dans nos gènes. Et plusieurs de ces gènes de réparation d’ADN sont parmi ceux que le projecteur Gem-HD a illuminés.
Les découvertes de l’équipe du consortium GeM-HD donnent du poids à une idée qui existe depuis un moment, qui est que les dommages à l’ADN – surtout dans le cerveau – pourraient faire partie du processus qui rend les cellules du cerveau malades dans la MH.
Le message à retenir
C’est une étude marquante qui ouvre de nouvelles voies de recherche génétique et de découverte de médicaments qui sont parmi les plus importantes depuis que le gène MH a été découvert en 1993.
Crucialement, cette percée n’a été possible que grâce à la participation de milliers de volontaires dans des études de recherche clinique. C’est un rappel important que la participation à la recherche peut avoir des bénéfices au-delà de ce qu’on imagine quand on s’inscrit pour la première fois à une étude.
Tu te demandes peut-être si ces différences génétiques nouvellement identifiées pourraient être testées chez les personnes, pour essayer de prédire plus précisément quand une personne avec la mutation MH aura des symptômes. C’est une possibilité théorique dans le futur, mais on n’y est pas encore. D’abord on doit identifier les gènes exacts impliqués et comprendre comment ils altèrent le cours de la MH.
Importantly, cette étude prouve que l’âge d’apparition des symptômes de la maladie de Huntington peut être modifié. On n’a plus à se demander s’il est possible de décaler l’apparition de la MH, parce que les expériences de la nature ont prouvé que c’est le cas.
Maintenant, le défi est de transformer ces nouvelles observations génétiques en traitements. Sois assuré que les chercheurs vont se précipiter pour poursuivre ces découvertes aussi rapidement que possible.
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