Exploiter le pouvoir des virus pour traiter la maladie de Huntington

De nouvelles thérapies pour des troubles comme la maladie de Huntington sont en cours de développement, mais faire pénétrer les médicaments dans les cellules cérébrales peut représenter un défi majeur. Un groupe de scientifiques a reconçu et testé un virus inoffensif qui peut délivrer efficacement un message de « silençage génique » dans tout le cerveau chez la souris, bien plus loin que ne peuvent l’atteindre les virus naturels. De plus, il peut être administré par une simple injection dans le sang, offrant un grand potentiel pour la recherche en silençage génique et au-delà.

Délivrer des thérapies avancées aux cellules cérébrales

La maladie de Huntington est causée par une erreur dans le code génétique – une faute d’impression de l’ADN qui conduit à la construction d’une protéine toxique, la huntingtine mutante. Au fil du temps, ce mauvais élément de construction est destructeur pour les cellules cérébrales.

Une stratégie de base dans la recherche de traitements pour la MH est d’envoyer un message aux cellules cérébrales, leur disant d’arrêter la production de la protéine huntingtine nocive. C’est la base du silençage génique de la MH. Il existe plusieurs approches différentes pour ce type de thérapie, y compris un essai clinique en cours qui a fait l’objet d’actualités récentes de Buzz.

Puisque chaque cellule contient l’erreur de la MH dans son plan génétique, un défi majeur dans la recherche sur le silençage génique est de savoir comment faire parvenir les médicaments à autant de zones cérébrales que possible, idéalement sans avoir besoin de traitements invasifs comme la chirurgie cérébrale. Puisque la MH est de plus en plus considérée comme un trouble de l’ensemble du cerveau, la thérapie la plus efficace aurait une portée étendue, éliminant la huntingtine mutante dans un grand pourcentage de cellules nerveuses.

Nous sommes enthousiasmés par un récent progrès technologique dans ce domaine, un virus modifié qui a le potentiel de délivrer une thérapie contre la MH plus efficacement qu’il n’était possible auparavant. Il en est à un stade précoce de recherche et n’est pas prêt à être testé chez l’humain, mais il pourrait finalement permettre aux médicaments de silençage génique d’être administrés de manière non chirurgicale tout en voyageant plus loin et plus efficacement dans le cerveau.

Exploiter le pouvoir des virus

Les chercheurs utilisent depuis longtemps les virus pour étudier la délivrance de matériel génétique dans tout le cerveau. Nous ne parlons pas d’agents pathogènes comme la grippe – ce sont des virus naturels mais inoffensifs que les scientifiques ont modifiés à des fins de recherche. L’objectif dans le domaine de la maladie de Huntington est d’exploiter la capacité naturelle des virus à pénétrer dans les cellules, puis de les remplir de messages génétiques qui empêcheront le cerveau de produire la huntingtine mutante.

Il est important de noter qu’une caractéristique spéciale des médicaments de « silençage génique » est qu’ils sont fabriqués à partir de substances chimiques similaires à l’ADN. C’est ainsi qu’ils peuvent interagir avec la machinerie dans les cellules qui transforme une recette génétique en protéine.

Les virus sont essentiellement de petits paquets de matériel génétique – ADN ou une substance apparentée appelée ARN – entourés d’une enveloppe extérieure. La surface d’un virus est recouverte de molécules qui agissent comme des clés pour tromper une cellule et l’amener à déverrouiller ses portes et laisser entrer le virus. Une fois à l’intérieur, le virus éclate et libère son matériel génétique. C’est sournois, car la cellule traite le nouveau plan génétique comme s’il était censé être là depuis le début, produisant des parties de virus en même temps que ses propres affaires.

Dans le cas de la plupart des virus, comme le rhume commun, cette nouvelle information génétique détourne la machinerie de la cellule, l’amenant à générer des millions de nouveaux virus jusqu’à ce que le système immunitaire remarque l’envahisseur et les expulse. Mais dans le but de la recherche cérébrale, les scientifiques peuvent reconcevoir à la fois l’emballage du virus et son contenu. Ils peuvent équiper la capside d’un nouvel ensemble de clés moléculaires, puis la remplir de matériel génétique pour accomplir une fonction thérapeutique – comme bloquer le gène de la MH.

Pour expérimenter la délivrance de médicaments de silençage génique en laboratoire, les chercheurs ont historiquement utilisé un type de virus inoffensif appelé virus adéno-associé ou AAV. Bien que de nombreux AAV puissent voyager de la circulation sanguine vers le cerveau, ils n’excellent généralement pas à pénétrer dans les neurones, les cellules essentielles au fonctionnement cérébral. Au lieu de cela, ils sont plus susceptibles de pénétrer dans les cellules de « soutien » du cerveau. Pour traiter les troubles neurodégénératifs comme la MH, il est important de délivrer la cargaison directement aux neurones – et à autant que possible.

Concevoir un virus pour pénétrer dans les neurones

Récemment, une équipe de collaborateurs du Massachusetts et de l’Alabama a modifié des AAV et les a testés pour voir s’ils pouvaient pénétrer plus facilement dans les neurones et voyager largement dans tout le cerveau. Miguel Sena-Esteves, un scientifique travaillant au Gene Therapy Center de l’UMass Medical School, a dirigé l’étude. Les scientifiques ont génétiquement modifié la surface extérieure de l’AAV, ajoutant des chaînes supplémentaires de protéines et testant si ces nouvelles « clés » permettraient mieux au virus de pénétrer dans différents types de cellules du cerveau.

Ils ont testé leurs clés moléculaires nouvellement créées en injectant les virus chez des souris par une veine. C’est un point important – l’AAV peut voyager dans la circulation sanguine et pénétrer dans le cerveau sans avoir besoin de chirurgie invasive.

Effraction et blocage de la huntingtine

Un virus, appelé AAV-AS, s’est avéré très bon pour pénétrer dans les neurones, plus que tous les autres. Les clés protéiques qu’ils avaient attachées étaient très efficaces pour ouvrir les portes moléculaires à la surface des neurones. En remplissant les capsides AAV de code génétique pour fabriquer une protéine verte fluorescente, ils ont pu facilement montrer que le virus avait atteint de nombreuses parties du cerveau et de la moelle épinière de la souris.

Un système de délivrance plus efficace et de plus grande portée comme celui-ci a un énorme potentiel, non seulement pour développer de nouveaux médicaments, mais aussi pour la recherche fondamentale sur le fonctionnement du cerveau.

L’étape suivante était de remplir la capside virale adaptée aux neurones avec du matériel de silençage génique et voir si elle était efficace chez la souris. Dans ce cas, ils ont utilisé une molécule de silençage génique appelée microARN. Ils ont choisi un microARN qui bloquerait la fabrication de la huntingtine de souris, l’ont emballé dans le virus AAV-AS, et l’ont testé chez une souris normale.

Un seul traitement avec le virus dans la veine de la queue de la souris a réduit le niveau de huntingtine de souris dans de nombreuses zones du cerveau – y compris jusqu’à une diminution de 40-50 % dans le striatum – une région cérébrale très profonde affectée tôt dans la maladie de Huntington. C’est impressionnant, même comparé aux études où la chirurgie a été utilisée pour faire pénétrer les traitements de silençage génique dans le cerveau.

Les prochaines étapes pour la technologie AAV

C’est indéniablement passionnant, et avec le temps cela pourrait être vraiment important pour les futurs médicaments de silençage génique pour traiter la maladie de Huntington. Comme toujours, il y a quelques points importants à noter.

Il est important de noter que les chercheurs n’ont pas utilisé un modèle de souris de la MH pour tester leur virus – ils ont silencé la huntingtine normale chez des souris saines, pour prouver que leur virus pouvait pénétrer dans les neurones et accomplir un travail de silençage génique. Ce n’est bien sûr pas l’objectif ultime – les traitements de silençage génique de la MH visent à silencer la huntingtine mutante, le vrai coupable. Mais maintenant que la technologie existe, ces scientifiques ont la capacité de remplir la nouvelle capside AAV-AS avec un médicament de silençage génique de la MH contre la huntingtine mutante et voir si cela pourrait avoir un effet bénéfique sur les symptômes chez la souris. C’est une prochaine étape probable.

Le virus voyage assez bien dans le cerveau, mais il n’est pas parfait, et de futures études continueront à aborder le défi de délivrer des médicaments aux neurones. Comme beaucoup de percées scientifiques, une partie de cette découverte était accidentelle – personne n’est sûr de savoir exactement pourquoi cette clé moléculaire sur la surface de l’AAV-AS était si efficace pour faire pénétrer le virus dans les neurones. Ce sera un autre sujet pour la recherche future.

En attendant, voici les principales choses qui sont formidables à propos du virus nouvellement développé :

1. Il peut être injecté dans la circulation sanguine et atteindre le cerveau
2. Il peut pénétrer dans les neurones plus efficacement que les virus testés précédemment
3. Il peut se répandre dans tout le cerveau
4. Il peut transporter du matériel de silençage génique efficace

Cette technologie est loin d’être prête à être testée chez l’humain – elle nécessitera d’abord des tests minutieux chez plusieurs espèces pour voir si elle serait sûre et efficace. Néanmoins, ce travail sera important pour développer des thérapies de silençage génique pour la maladie de Huntington et d’autres troubles. Des systèmes de délivrance virale plus efficaces ouvrent aussi de nombreuses nouvelles voies de recherche sur le fonctionnement cérébral.

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• Article de recherche original dans Molecular Therapy (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)