La huntingtine s’empare d’un marteau : la réparation de l’ADN dans la MH
Une étude récente suggère que la huntingtine aide à réparer l’ADN endommagé, sous la direction d’une protéine de réparation génétique appelée ATM.
Les dommages à l’ADN sont un sujet brûlant dans la MH – et une nouvelle recherche offre une explication intrigante. Des chercheurs canadiens ont découvert un rôle potentiel de la huntingtine dans la réparation de l’ADN. Ils supposent que la protéine normale est recrutée dans le noyau pour fournir un échafaudage de soutien à une équipe de protéines de réparation de l’ADN. La huntingtine mutée peut se déplacer jusqu’au travail, mais ne peut pas l’exécuter.
Cerner la protéine huntingtine
Une séquence irrégulière de répétitions CAG est la source génétique de la maladie de Huntington. Le grand mystère est de savoir comment cette simple addition à un seul gène déclenche la détérioration de régions cérébrales spécifiques qui contrôlent l’humeur, le mouvement et le raisonnement. La recherche sur la MH met généralement l’accent sur la mutation, modélisant le dysfonctionnement qui en résulte dans les cellules et les souris. Cette approche continue de faire progresser notre compréhension de la MH, mais la recherche de la fonction normale de la huntingtine est tout aussi importante. Que doit-elle faire exactement, et comment cette activité est-elle perturbée dans la MH ?
La huntingtine est une protéine énorme et multifonctionnelle, et nous savons qu’elle est essentielle pour le développement du cerveau. Des recherches antérieures l’ont définie comme un médiateur du transport et de la communication au sein des cellules nerveuses. Il est important de noter que la huntingtine peut également entrer et sortir du noyau, le centre de contrôle de la cellule, où l’ADN est stocké. Nous ne savons pas exactement pourquoi la huntingtine a besoin d’un accès nucléaire, mais une étude récente propose une explication, pointant vers un travail crucial : la réparation de l’ADN endommagé.
Crédit image : GEA construction
Superviser la réparation des dommages à l’ADN
L’ADN est continuellement très sollicité pour construire des éléments cellulaires et modifier la messagerie moléculaire. Il subit fréquemment des dommages qui nécessitent une réparation immédiate – jusqu’à un million de fois par jour – et toute une équipe de protéines est impliquée dans son entretien.
En 2015, nous avons parlé d’un gène qui se trouve dans le noyau pour détecter les dommages à l’ADN et recruter des protéines de réparation pour les réparer. Ce gène surveillant les dommages s’appelle ataxie télangiectasie mutée, ou ATM, et ses niveaux étaient élevés chez les souris MH.
Bien qu’ATM ait dirigé d’autres protéines pour réparer les dommages à l’ADN, elle recrutait aussi des protéines qui tueraient la cellule si les dommages étaient trop importants. En d’autres termes, chez les souris MH, ATM agissait comme un contremaître trop zélé, surchargeant l’équipe de réparation et appelant l’équipe de démolition. Par conséquent, réduire de moitié la quantité d’ATM chez les souris MH a amélioré leur comportement et protégé leurs cellules cérébrales.
Pendant qu’ATM supervisait les sites de rénovation chaotiques où l’ADN était endommagé, la huntingtine mutée entrait dans le noyau. Cela a conduit le chercheur canadien Ray Truant de l’Université McMaster à se demander si ATM appelait la protéine huntingtine dans le noyau dans le cadre de l’équipe de réparation de l’ADN. Les travaux précédents du laboratoire appuyaient cette idée : lorsqu’un stress ADN se produisait dans les cellules, la huntingtine acquérait une sorte de badge d’identification temporaire, appelé modification post-traductionnelle, qui lui permettait d’entrer dans le noyau. En y regardant de plus près, la huntingtine et ATM apparaissaient aux mêmes endroits dans le noyau. La huntingtine pourrait-elle répondre à l’appel d’ATM et entrer dans le noyau pour aider à réparer les dommages à l’ADN ?
Les lampes frontales de la huntingtine et le contremaître ATM
L’équipe de Truant, dirigée par la chercheuse postdoctorale Tam Maiuri, a utilisé une méthode innovante pour poursuivre leur hypothèse, en utilisant des molécules appelées « chromobodies ». Celles-ci peuvent se fixer à des protéines cibles spécifiques et émettre une lumière fluorescente, illuminant les protéines actives qui peuvent être suivies au microscope. Dans ce cas, c’était comme attacher une petite lampe frontale à chaque protéine huntingtine à l’intérieur du noyau. Une mise en garde est que cette nouvelle technique peut parfois être un peu toxique, mais c’est une façon complètement nouvelle de visualiser la huntingtine dans les cellules vivantes.
Les chercheurs ont supposé que si la huntingtine elle-même fait partie de l’équipe de réparation de l’ADN, la protéine fluorescente se déplacerait vers les sites où l’ADN avait été endommagé, sous la direction d’ATM. Pour tester cela, ils ont utilisé un faisceau laser extrêmement précis pour irradier chaque noyau, gravant une bande de dommages à l’ADN sur son passage. Peu après, ils ont observé l’arrivée de protéines huntingtine fluorescentes le long de la zone endommagée. Les protéines ATM étaient rassemblées au même endroit. Lorsqu’un médicament a été utilisé pour neutraliser ATM, les protéines huntingtine ne se sont pas dirigées vers la bande de dommages à l’ADN, suggérant qu’ATM pourrait signaler à la huntingtine de rejoindre l’équipe de réparation. ATM n’était pas directement responsable de la fixation du badge d’identification de la huntingtine pour accéder au noyau, donc le recrutement de la huntingtine se produit probablement par un intermédiaire. La chaîne de commandement exacte fait l’objet d’expériences futures.
La spécialité de réparation de la huntingtine
Les dommages à l’ADN se présentent sous de nombreuses formes – imaginez sa double hélice comme un escalier en bois assailli par un groupe d’enfants turbulents. Quelque chose finira par se renverser, se fendre ou s’user, par incréments minuscules mais incessants, avec des conséquences potentiellement dangereuses. Dans la cellule, une réparation négligente des cassures des brins d’ADN, des distorsions structurelles ou des ajouts incorrects pourrait dans des cas extrêmes conduire au cancer ou même à la mort cellulaire. La huntingtine est arrivée le long d’une tranchée lasérée de dommages ADN sévères et multiformes – mais quel type de réparation était-elle là pour soutenir ? La plupart des protéines de l’équipe de réparation de l’ADN ont une spécialité spécifique, et l’équipe de Truant voulait déterminer la spécialité de la huntingtine.
« Les dommages à l’ADN étaient plus persistants dans les cellules MH que dans les cellules normales, suggérant que la huntingtine mutée est moins efficace dans son rôle de réparation »
D’autres découvertes récentes du laboratoire Truant suggéraient que la huntingtine pourrait entrer dans le noyau en réponse à des facteurs de stress pouvant causer des lésions ADN à base unique. Ces lésions n’affectent qu’une seule « lettre » d’une paire unique dans le code génétique, ce qui peut sembler minimal, mais imaginez maintenant un clou pointu dépassant d’une marche de l’escalier en bois. Les dommages à base unique sont réparés à des endroits spécifiques par un processus appelé réparation par excision de base, ou BER. Pour montrer que la huntingtine pourrait jouer un rôle dans le BER, les chercheurs ont exposé des cellules à un produit chimique causant des dommages à base unique. Non seulement la huntingtine s’est déplacée vers les sites où le BER se produisait, mais elle s’est assemblée aux côtés d’une équipe de protéines de réparation d’ADN connues. Seules les protéines de l’équipe de rénovation BER sont devenues biochimiquement attachées à la huntingtine. Cela suggère que la huntingtine peut agir comme un échafaudage, fournissant un cadre pour que d’autres protéines BER atteignent les sites ADN nécessitant des travaux. Une fois de plus, la huntingtine n’arrivait aux sites de réparation que lorsqu’ATM était active, impliquant qu’elle était recrutée par ATM.
La huntingtine mutée vient travailler et bâcle le travail
Chez les souris MH, la réduction des niveaux d’ATM était bénéfique, peut-être parce qu’elle atténuait les réparations d’ADN mal dirigées et les démolitions zélées d’ATM. Mais si la huntingtine elle-même aide à réparer les lésions ADN, il y a peut-être une différence dans la façon dont la huntingtine normale versus mutée se déplace vers le noyau, ou participe au travail de réparation. Maiuri a supposé que la huntingtine mutée pourrait être moins mobile ou moins efficace. Pour tester cela, elle a travaillé avec des cellules cutanées normales et mutées données par des patients MH et leurs conjoints.
Il s’avère que la mobilité n’était pas le problème – la huntingtine mutée se dirigeait vers les sites de dommages ADN comme la huntingtine normale. Cependant, les dommages à l’ADN étaient plus graves et plus persistants dans les cellules MH que dans les cellules normales, suggérant que la huntingtine mutée est moins efficace dans son rôle de réparation que la huntingtine normale. Nous ne savons pas exactement comment, mais il est possible que la huntingtine mutée constitue un échafaudage instable, ce qui pourrait empêcher la réparation efficace de l’ADN endommagé. De plus, la huntingtine mutée volumineuse pourrait d’une manière ou d’une autre gêner d’autres activités importantes dans le noyau. Comme avec un retard prolongé dans la construction, vous avez maintenant une structure défectueuse et un trafic supplémentaire. Que la huntingtine mutée soit mauvaise dans son travail de réparation de l’ADN, ou qu’elle cause du drame autour du chantier, cela devient une situation perdant-perdant pour ATM de la convoquer au noyau. Cela pourrait expliquer pourquoi la réduction des niveaux d’ATM chez les souris MH était bénéfique.
Aller de l’avant : étudier les dommages à l’ADN dans la MH
Dans l’ensemble, les données indiquent un rôle potentiel de la huntingtine normale dans la réparation de l’ADN, et les auteurs ont pu spéculer sur la façon dont la mutation MH pourrait interférer avec cette fonction. D’autres expériences seront nécessaires pour renforcer le lien entre ATM et la huntingtine, et pour comprendre comment elles pourraient communiquer sur la réparation de l’ADN en période de stress. Bien que la technique des chromobodies soit une façon nouvelle et utile d’observer le mouvement de la huntingtine, le chevauchement de deux protéines fluorescentes ne nous informe pas complètement sur comment et pourquoi elles interagiraient. La huntingtine a de nombreuses fonctions, et il est possible que sa présence dans le noyau aux côtés d’ATM et des gènes de réparation de l’ADN soit fortuite, ou influencée par la technique des chromobodies.
Néanmoins, un lien direct entre la huntingtine et les protéines de dommages à l’ADN comme ATM est intrigant. Mieux nous comprenons comment la huntingtine normale fonctionne et avec quels partenaires cellulaires, plus vite nous pourrons concevoir des médicaments qui bloquent ou redirigent la forme mutée. De plus, ces découvertes sont particulièrement opportunes : des preuves croissantes du domaine de la génétique humaine suggèrent que les dommages à l’ADN pourraient jouer un rôle dans l’apparition plus précoce de la MH. En bref, la réparation de l’ADN est un sujet brûlant dans la MH avec un potentiel thérapeutique passionnant, et d’autres expériences mécanistiques détaillées sont sûrement à venir.
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