Éteins l’éditeur de génome quand tu as fini
L’édition génomique CRISPR vient d’obtenir un interrupteur d’arrêt. Nous démêlons le battage médiatique pour explorer cette technologie dans la MH
L’édition génomique est une frontière très discutée en sciences médicales en ce moment, la « chirurgie de l’ADN » ayant le potentiel de traiter ou guérir des maladies génétiques comme la maladie de Huntington. Ici, nous examinons ce que cette technologie peut actuellement faire et discutons des défis qui restent à surmonter. Nous discuterons aussi de la façon dont une équipe de scientifiques suisses a récemment développé un moyen d’éteindre la machinerie d’édition génomique après qu’elle ait terminé son travail.
D’abord quelques bases
Nous sommes tous constitués de cellules, et chaque cellule contient une copie complète de notre ADN. Notre ADN est le manuel d’instructions de nos corps. Il est composé de quatre « lettres » chimiques – A, T, G et C. Le manuel d’instructions complet est connu sous le nom de
Qu’est-ce que l’édition génomique ?
La maladie de Huntington est causée par une mutation dans le gène qui est une recette pour une protéine appelée huntingtine. Chez les personnes avec la MH, la séquence CAG est répétée trop de fois au début du gène. Cela amène les cellules à fabriquer une protéine nocive – la huntingtine mutante.
Ne serait-ce pas formidable si nous pouvions éditer ce bout d’ADN pour le remettre normal ? Cette idée n’est pas nouvelle, mais récemment des outils ont été développés qui pourraient un jour permettre d’éditer l’ADN chez les personnes.
L’édition génomique utilise des protéines appelées nucléases, qui sont des machines moléculaires qui coupent l’ADN. La technologie qui fait les nouvelles récemment est CRISPR. Son histoire remonte au début des années 1990 quand les chercheurs ont trouvé d’étranges groupes de lettres d’ADN répétées chez les bactéries. Ils les ont appelés CRISPRs, mais ils ne savaient pas à l’époque ce qu’ils faisaient. Un peu plus tard, en 2002, les scientifiques ont remarqué qu’il y a des instructions d’ADN pour fabriquer une nucléase très près de ces répétitions. Nous appelons ces nucléases « Cas ». Puis en 2005, une autre pièce du puzzle s’est mise en place quand les chercheurs ont découvert que les courtes séquences entre les répétitions ne venaient pas des bactéries elles-mêmes, mais étaient en fait de l’ADN viral qui avait été ajouté au génome bactérien suite à une infection.
Il s’avère que la combinaison de CRISPR et Cas (CRISPR/Cas) est en fait un système immunitaire bactérien – une arme qu’elles utilisent contre les virus. Quand un virus infecte une cellule bactérienne, la bactérie vole un petit bout de son ADN et l’insère dans son propre génome entre les répétitions CRISPR. Toute la séquence – CRISPR, ADN viral et machine de coupe nucléase – devient une arme qui peut reconnaître l’ADN du virus envahisseur et le découper, empêchant l’infection.
Finalement, en 2012, Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont montré qu’en modifiant la séquence d’ADN dans la partie du milieu, tu peux faire en sorte que Cas coupe l’ADN à n’importe quel point que tu veux. Cette partie est comme le système de ciblage de la nucléase Cas – et voilà, nous avons un outil d’édition génomique sur mesure !
Transformer l’édition génomique en traitement
Les cellules humaines n’ont pas CRISPR ou Cas, donc pour éditer le génome humain, tu dois d’abord apprendre aux cellules comment fabriquer ces outils d’édition génique. Pour faire ça, les scientifiques emballent la recette d’ADN pour CRISPR et Cas dans un virus inoffensif et infectent les cellules avec. Le virus injecte l’ADN dans les cellules. Les cellules fabriquent les outils d’édition CRISPR et Cas, qui s’attaquent ensuite à l’ADN propre de la cellule, le coupant à l’endroit désiré.
Un gros défi est de s’assurer que Cas ne touche pas la mauvaise cible. S’il y a une séquence d’ADN quelque part ailleurs qui est très similaire, alors Cas pourrait couper ça aussi. Cela signifie que dans le processus d’essayer de corriger une mutation dans un gène, tu pourrais en introduire une autre quelque part ailleurs – et ça pourrait causer une toute nouvelle maladie.
« Le système d’édition génomique KamiCas9 désactive d’abord le gène huntingtine, puis environ quatre semaines plus tard il s’éteint »
Édition génomique pour traiter les maladies
L’édition génomique a le potentiel de guérir de nombreuses maladies. La recherche en est à un stade précoce, particulièrement chez les humains. Dans une étude récente, des chercheurs chinois ont utilisé CRISPR/Cas dans des embryons humains pour corriger une mutation qui cause la maladie du sang bêta-thalassémie. Les embryons n’ont pas été implantés, mais cela a démontré que le génome humain peut être édité.
Utiliser l’édition génomique pour traiter la maladie de Huntington
Un essai passionnant de « réduction de huntingtine » est actuellement en cours en utilisant un médicament appelé oligonucléotide antisens (ASO) pour réduire la quantité de protéine huntingtine dans les cellules cérébrales. Cette méthode est parfois appelée « silençage génique », mais ce n’est pas de l’édition génomique, parce que le médicament ne modifie pas l’ADN propre du cerveau.
L’édition génomique irait un pas significatif plus loin en traitant la maladie de Huntington au niveau de l’ADN. Il y a plusieurs façons d’aborder ceci. Idéalement, il serait possible de raccourcir la longue répétition CAG à une longueur normale. Cependant, bien que CRISPR/Cas soit actuellement bon pour changer des lettres individuelles dans l’ADN, il ne peut pas encore cibler spécifiquement le gène étendu et réduire le nombre de répétitions CAG. Une approche alternative est d’introduire l’équivalent génétique d’un panneau STOP tôt dans le gène HTT, pour que sa protéine ne soit pas fabriquée du tout.
En théorie, l’édition génomique arrêterait de façon permanente et complète la fabrication de la protéine. Cela peut sembler génial, mais c’est potentiellement une épée à double tranchant, parce qu’une fois fait ça ne peut pas être inversé, donc si quelque chose va mal, ça pourrait avoir des effets durables.
Affiner CRISPR/Cas dans la maladie de Huntington
Une fois que l’ADN pour CRISPR et Cas a été inséré dans un génome, il y reste pour toujours. Cela signifie que les cellules continueront à fabriquer la nucléase Cas, même si elle n’est nécessaire que pour faire un travail – couper l’ADN de la cellule dans laquelle elle flotte. Après ça, elle n’est plus nécessaire.
Tôt ou tard, il y a le risque que la nucléase Cas puisse couper l’ADN quelque part où elle ne devrait pas, introduisant une mutation qui pourrait causer une maladie. Aussi, rappelle-toi que Cas vient originalement des bactéries. Cela signifie que le système immunitaire humain pourrait la reconnaître comme étrangère et essayer de l’attaquer, déclenchant une réaction immunitaire dangereuse.
Idéalement, nous voulons un traitement CRISPR/Cas qui ne fonctionne que très brièvement, éditant l’ADN de la façon choisie puis s’éteignant.
L’équipe de Nicole Déglon de l’Université de Lausanne en Suisse a développé un moyen de lui faire faire exactement ça. Ils ont développé un moyen d’éteindre Cas une fois qu’elle a fini d’éditer le gène HTT, réduisant ainsi les chances qu’elle déclenche une réaction immunitaire ou coupe quelque part où elle ne devrait pas.
L’idée géniale de l’équipe suisse était de fabriquer une machine CRISPR/Cas qui cible le gène huntingtine – mais avec une séquence CRISPR supplémentaire qui fait aussi que la nucléase Cas cible son propre ADN. Quand elle coupe son propre ADN, le système s’inactive.
Cette séquence CRISPR supplémentaire, qu’ils ont appelée « KamiCas9 » (oui, le nom est un jeu de mots plutôt douteux sur le mot « kamikaze »), est fabriquée à un rythme beaucoup plus lent que celle qui cible la Huntingtine, donc son effet est retardé. Cela signifie qu’elle désactive d’abord le gène huntingtine, puis environ quatre semaines plus tard le système d’édition génomique s’éteint. Les modifications faites au gène Huntingtine pendant les quatre premières semaines resteront pour toujours, mais la désactivation éventuelle de la nucléase Cas réduit les chances d’effets nocifs plus tard.
Où cela laisse-t-il l’édition génomique ?
L’édition génomique a un énorme potentiel pour traiter une large gamme de maladies. Cependant, si elle n’est pas faite correctement, elle pourrait aussi introduire des problèmes génétiques dans l’ADN humain qui auraient des effets incalculables pour les patients et les générations futures.
L’équipe de Déglon a fait une avancée importante en éteignant le matériel d’édition après qu’il ait terminé son travail. Cependant, faire entrer le système d’édition génique dans le cerveau humain est encore un gros défi, et le risque qu’il coupe au mauvais endroit avant de se désactiver aussi.
L’édition génomique est une technologie passionnante qui dans le futur pourrait être une voie pour prévenir la maladie de Huntington, ou même supprimer le risque pour les générations futures. Ce nouvel interrupteur d’arrêt est un exemple de scientifiques travaillant dur pour améliorer les techniques tout le temps. Le travail pour préparer l’édition génomique à aider les familles touchées par la maladie de Huntington continue !
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Sources et références
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