Un message puissant : une molécule d’ARN toxique cause-t-elle des dommages dans la maladie de Huntington ?
Et si certains problèmes dans la MH étaient dus à autre chose qu’une protéine nocive ?
Les chercheurs ont longtemps cru que le gène de la maladie de Huntington causait des problèmes en ordonnant aux cellules de fabriquer une protéine nocive. De nouveaux travaux intrigants sur des animaux, menés par des chercheurs espagnols, suggèrent que nous devrions peut-être examiner plus d’un suspect pour résoudre complètement les problèmes causés par la mutation MH.
Le dogme central de la biologie
Chaque patient atteint de la maladie de Huntington porte la même mutation génétique de base, héritée de sa mère ou de son père. Cette mutation se trouve dans un gène que nous appelons simplement le gène MH pour simplifier les choses.
La mutation qui cause la MH est une expansion d’une séquence d’ADN déjà répétitive dans le gène MH. Près d’une extrémité du gène, on trouve les lettres génétiques C-A-G répétées encore et encore. Chez les personnes sans maladie de Huntington, leurs gènes MH ont environ 20 répétitions de cette séquence CAG. Cependant, si tu hérites d’une copie du gène MH avec plus de 39 répétitions, la maladie de Huntington se développera à un moment donné de ta vie.
Les gènes sont utilisés par les cellules comme des instructions, ou des recettes, pour créer des protéines. Les protéines sont les machines qui font fonctionner les cellules. Tout ce que nos cellules peuvent faire de cool dépend de l’interaction complexe des milliers de protéines différentes qui tournent et virevoltent à l’intérieur de chaque cellule.
Entre les instructions de nos gènes et les protéines qui font des choses partout dans nos cellules, il y a une étape intermédiaire. Comme l’ADN est si important et doit être protégé à tout prix, lorsqu’une cellule a besoin d’une copie d’une protéine spécifique, la cellule copie les instructions dans une nouvelle molécule appelée ARN.
Parce qu’ils transportent des informations d’un endroit à l’autre de la cellule, les scientifiques appellent ces copies de travail ‘ARN messager’ ou ARNm.
Chaque fois que de l’ARNm flotte, la cellule le lira et suivra ses instructions pour fabriquer la protéine correspondante. Cette séquence – gène, ARNm, protéine – est la façon dont la fabrication des protéines est réalisée et contrôlée dans toutes les cellules. C’est si fondamental qu’on l’appelle parfois le ‘dogme central de la biologie’.
Qui est le méchant ?
Lequel de ces acteurs est le méchant ? La plupart des scientifiques travaillant sur la MH pensent que c’est la protéine mutante, et non le gène ou le messager, qui cause la plupart des problèmes dans les cellules des personnes porteuses de la mutation de la maladie de Huntington. Et il y a une tonne de preuves que la protéine
Dans certaines autres maladies génétiques, la molécule messagère elle-même est la principale cause des problèmes. Un exemple est une maladie appelée dystrophie myotonique, qui est également causée par trop de répétitions d’une séquence génétique de trois lettres. Dans la dystrophie myotonique, les molécules messagères avec de longues répétitions font que les cellules fonctionnent incorrectement et finissent par mourir – c’est l’ARNm qui est à blâmer, pas la protéine correspondante.
Il y a longtemps qu’un groupe de scientifiques pense que le messager pourrait aussi être nocif dans la maladie de Huntington. De nouveaux travaux d’un groupe en Espagne suggèrent que ces chercheurs qui pensent hors des sentiers battus pourraient être sur une piste intéressante.
Premiers travaux sur les cellules
En 2012, un groupe de chercheurs dirigé par Eulalia Marti de l’Université de Barcelone a décrit des travaux très intéressants sur le messager du gène MH. Ils ont découvert que les molécules messagères des gènes MH
C’était surprenant, car l’équipe avait pris soin de s’assurer que les molécules messagères qu’ils étudiaient ne pouvaient pas réellement ordonner à la cellule de fabriquer une protéine mutante. Ils ont également effectué des expériences de suivi détaillées et identifié certains des acteurs clés dans la cellule qui rendent le messager toxique.
Mais, juste parce que quelque chose peut se produire dans des cellules dans une boîte de Petri, ne signifie pas que cela se produit dans des cerveaux vivants, donc l’équipe de Marti s’est ensuite tournée vers un modèle de souris de la maladie de Huntington, et des cerveaux de patients MH réels. Dans les régions malades des cerveaux des souris et des humains, ils ont trouvé des preuves de morceaux toxiques de la molécule messagère du gène MH. Lorsqu’ils ont soigneusement éliminé toutes les protéines et autres éléments de ces vrais cerveaux, ne laissant que les molécules messagères, ils ont constaté que ces molécules messagères rendaient malades les cellules saines en laboratoire.
C’est une assez bonne preuve que quelque chose d’intéressant se passe avec la molécule messagère du gène MH, et qu’il est très possible que certaines des raisons pour lesquelles les cellules tombent malades dans la MH pourraient être causées par autre chose que la protéine mutante.
« Cette nouvelle étude utilise une façon intelligente de démontrer que le messager pourrait être nocif, et que ce dommage pourrait être important. »
Nouveaux travaux sur les souris
Récemment, l’équipe de Marti a publié une étude de suivi très intéressante suggérant qu’ils pourraient être sur quelque chose d’important. Cette nouvelle étude utilise une façon intelligente de démontrer que le messager pourrait être nocif, et que ce dommage pourrait être important.
Marti et son équipe ont imaginé un moyen d’empêcher la molécule messagère du gène MH d’être toxique, sans changer les niveaux de la protéine fabriquée à partir du gène MH. En d’autres termes, le messager est toujours là, et peut toujours être lu par la machinerie de fabrication des protéines, mais il n’est plus capable de causer directement des dommages.
Étonnamment, ils ont trouvé un moyen de faire exactement cela, en utilisant quelque chose appelé un oligonucléotide antisens, ou ASO.
Si tu connais déjà les ASO, c’est probablement parce qu’ils sont actuellement testés chez des patients humains atteints de la maladie de Huntington comme thérapie potentielle. En général, le travail des ASO est de trouver leur chemin dans les cellules et de se coller aux molécules messagères.
Les ASO actuellement testés chez l’homme, fabriqués par Ionis Pharmaceuticals, se collent à la molécule messagère du gène MH et la ciblent pour la destruction. Moins de message signifie moins de protéine — et nous espérons que cela protégera les cellules des dommages. Cette approche est appelée diminution de la huntingtine ou parfois silençage génique.
Mais les ASO utilisés par Marti et ses collègues fonctionnent d’une manière subtilement différente. Ils entrent dans les cellules et trouvent la molécule messagère MH, mais une fois qu’ils l’ont trouvée, ils s’y collent simplement et restent là. Pas de destruction du messager MH, et donc pas de changement dans les niveaux de la protéine utilisant le message.
Pourquoi voudrions-nous un ASO aussi inutile ? Parce que, l’équipe de Marti a découvert qu’en se liant au message du gène MH, les effets toxiques du message qu’ils avaient cartographiés dans leur étude précédente étaient bloqués. En bref, ils ont trouvé un outil très cool pour tester l’importance du rôle joué par le messager du gène MH.
Lorsqu’ils ont injecté cet ASO spécial dans le cerveau de souris modèles MH, ils ont constaté des réductions des effets toxiques du messager, mais aucun changement dans la protéine MH, comme ils l’avaient prédit. Étonnamment, ils ont constaté que bien qu’il y ait encore beaucoup de protéine MH mutante, les souris semblaient beaucoup plus saines.
Qu’est-ce que tout cela signifie ?
C’est vraiment de la science cool, car c’est fait très soigneusement et nous rappelle que nous devons continuer à remettre en question nos hypothèses sur le fonctionnement de la MH. Tout problème aussi complexe que la MH est susceptible d’avoir plusieurs causes — et il est tout à fait raisonnable que le messager et la protéine créés à partir du gène mutant puissent être toxiques.
Qu’est-ce que cela signifie pour les thérapies MH, en particulier l’essai en cours de diminution de la huntingtine avec des ASO ? Nous ne sommes pas encore sûrs, mais intuitivement, il semble logique qu’un ASO du type testé par Ionis devrait être bénéfique pour les deux types d’effets toxiques – ceux causés par le message et ceux causés par la protéine. De nombreuses autres approches de diminution de la huntingtine devraient également éliminer le messager toxique et la protéine. Et même si un futur traitement ne réduisait ‘que’ les niveaux de la protéine, nous sommes toujours assez sûrs que ce serait une très bonne chose à faire. C’est un soulagement !
Maintenant que Marti et son équipe ont montré la voie, les chercheurs pourront à l’avenir vérifier comment toute nouvelle thérapie proposée affecte les deux types possibles de toxicité causés par la mutation MH.
En savoir plus
Sources et références
Pour plus d’informations sur notre politique de divulgation, consulte notre FAQ…
