La « zone grise » génétique de la maladie de Huntington : qu’est-ce que cela signifie ?
Allèles intermédiaires et pénétrance réduite – la « zone grise » génétique de la maladie de Huntington, expliquée
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À la demande générale, un article spécial sur le sujet souvent déroutant des « allèles intermédiaires » et de la « pénétrance réduite » – la « zone grise » génétique qui revient fréquemment dans les discussions autour du test génétique de la maladie de Huntington.
Passer un test génétique pour la maladie de Huntington est une période extrêmement angoissante. La seule chose que tu veux entendre quand tu vas chercher le résultat, c’est si tu vas développer ou non la MH. La plupart des gens obtiennent une réponse claire à cette question, mais pour une petite minorité, la réponse n’est pas aussi simple car ils reçoivent un résultat dans la zone « grise », connue sous le nom d’ »allèle à pénétrance réduite » ou d’ »allèle intermédiaire ». La signification de ces résultats peut être déroutante, mais nous espérons que cet article aidera à clarifier les choses.
Les bases de la génétique
Les gènes sont constitués du matériel génétique appelé ADN. L’ADN est le code de toute vie et est constitué d’une combinaison de 4 « lettres » – A, C, G et T. Scientifiquement, ces lettres génétiques sont appelées « bases nucléotidiques ».
Le gène HD fournit le code pour la protéine huntingtine, et chacun hérite de deux copies du gène – une de chaque parent. La mutation génétique qui cause la MH est une longue séquence de nucléotides C-A-G répétés dans le gène HD.
Les scientifiques adorent le jargon et utilisent parfois le terme « allèle » au lieu de gène ; mais en gros, ces termes signifient la même chose.
Le nombre de répétitions CAG dans le gène HD détermine si une personne développera ou non la MH au cours de sa vie. Tout le monde a deux copies du gène HD – une de son père et une de sa mère. Le test HD consiste à mesurer la longueur de la répétition CAG dans les deux gènes HD d’un individu, en utilisant l’ADN obtenu à partir d’un échantillon de sang.
Le nombre de répétitions CAG dans un gène HD peut varier de moins de 10 à plus de 120. Le nombre moyen de répétitions CAG est d’environ 17. La MH est une maladie « dominante », ce qui signifie qu’un individu n’a besoin que d’un de ses deux gènes HD pour avoir un nombre de répétitions CAG plus grand que la normale pour développer la maladie.
Deux faits sont assez simples :
Si les deux copies du gène HD d’une personne contiennent 26 répétitions ou moins, elle ne développera pas la MH, et aucun de ses enfants non plus.
et
Si une copie du gène HD d’une personne a 40 répétitions ou plus, elle développera la MH au cours de sa vie, et chacun de ses enfants aura un risque de 50 % d’hériter du gène HD étendu.
Un gène HD avec 40 répétitions ou plus est appelé un gène à pénétrance complète. Cela signifie que la personne développera certainement la MH dans sa vie, à condition qu’elle ne meure pas prématurément d’une autre cause.
La « zone grise »
La signification clinique des résultats devient plus compliquée lorsque le gène HD a une longueur de répétition comprise entre 27 et 39 CAG – souvent décrite comme la « zone grise ».
Les personnes ayant un gène HD contenant entre 36 et 39 répétitions se trouvent dans la gamme de « pénétrance réduite ». Certaines personnes dans cette gamme développeront des symptômes de la maladie, tandis que d’autres non.
Malheureusement, il est impossible de prédire quelles personnes avec un gène à pénétrance réduite développeront ou non la maladie. Si des symptômes apparaissent, ils ont tendance à commencer plus tard dans la vie et sont généralement moins graves.
Les enfants d’une personne ayant un gène HD dans la gamme de « pénétrance réduite » ont chacun un risque de 50 % d’hériter d’un gène avec une pénétrance soit « réduite », soit « complète ».
Les ‘allèles intermédiaires’, d’autre part, ont des longueurs de répétition comprises entre 27 et 35 CAG. Les personnes ayant un allèle intermédiaire ne développeront pas elles-mêmes la MH, mais il peut y avoir un risque de développement de la MH chez leurs enfants.
Qu’en est-il des générations futures ?
Le nombre de répétitions CAG dans un gène HD peut être instable lorsque le gène est transmis à la génération suivante. Cela signifie que le nombre de répétitions CAG peut augmenter ou diminuer lorsque le gène est transmis du parent à l’enfant.
Nous ne savons pas avec certitude pourquoi le gène HD est instable, mais nous pensons que cela a quelque chose à voir avec la précision avec laquelle l’ADN est copié par les cellules. Si on te demandait de taper ‘CAG’ 50 fois, tu pourrais constater que tu finis par taper quelques ‘CAG’ supplémentaires par accident, ou quelques-uns de moins. La machinerie dans les cellules qui copie l’ADN fait également des erreurs lors de la copie de longues séquences d’ADN répétitif.
Les changements dans la longueur de la répétition sont appelés « expansions » lorsque plus de répétitions CAG sont transmises à la génération suivante, et « contractions » lorsque moins de répétitions CAG sont transmises à la génération suivante.
Le gène HD instable cause des problèmes lorsqu’il s’agit de prédire ce qui arrivera à la génération suivante. Bien que les personnes ayant des allèles intermédiaires (27 à 35 répétitions) ne ressentent jamais elles-mêmes les symptômes de la MH, la répétition héritée par leurs enfants peut être plus longue que la leur. Leurs enfants risquent d’hériter d’un gène à pénétrance réduite ou à pénétrance complète.
De la même manière, une personne ayant un gène à pénétrance réduite (36 à 39 répétitions) peut transmettre un gène à pénétrance complète à un enfant, si le gène se développe.
Quelques facteurs peuvent influencer l’occurrence de l’expansion. Le premier est la longueur de départ de la répétition CAG. Les longueurs de répétition normales de 26 ou moins sont stables et ne changent pas lorsqu’elles sont transmises. Mais les gènes à pénétrance complète – ceux avec des longueurs de répétition de 40 ou plus – sont plus susceptibles de se développer dans la génération suivante.
Les allèles intermédiaires et à pénétrance réduite sont généralement plus stables que les gènes à pénétrance complète, mais peuvent toujours se développer, donnant lieu à des longueurs de répétition plus longues dans la génération suivante.
D’autres facteurs influençant l’expansion de la répétition CAG sont le sexe et l’âge du parent. Les pères sont beaucoup plus susceptibles que les mères de transmettre un gène HD avec un nombre étendu de répétitions CAG. Cependant, le sexe des enfants ne fait pas de différence.
Les pères plus âgés sont plus susceptibles que les pères plus jeunes de transmettre une copie étendue. Cela peut être dû au fait que de nouveaux spermatozoïdes sont fabriqués tout au long de la vie d’un homme, ce qui permet de faire plus d’erreurs de copie de l’ADN à mesure que l’homme vieillit.
Actuellement, il n’est pas possible d’estimer le risque exact d’expansion de la répétition CAG, pour les personnes ayant des allèles intermédiaires ou à pénétrance réduite. Cependant, le risque que les personnes ayant des allèles intermédiaires ou à pénétrance réduite transmettent un allèle étendu à leurs enfants est considéré comme faible.
L’importance des antécédents familiaux.
Il est possible de développer la MH même s’il n’y a pas de membres de la famille connus atteints de la maladie. Environ 10 % des personnes atteintes de la MH n’ont pas d’antécédents familiaux.
Parfois, c’est parce qu’un parent ou un grand-parent a été diagnostiqué à tort avec une autre affection comme la maladie de Parkinson, alors qu’en fait il avait la MH. Maintenant que nous avons un test génétique fiable, cela n’arrive plus aussi souvent qu’avant.
Dans d’autres familles, la MH apparaît pour la première fois parce qu’un parent qui aurait développé la MH est décédé d’une autre cause avant de commencer à montrer des symptômes, mais avait déjà transmis le gène à ses enfants.
Une autre façon dont la MH peut survenir dans une famille sans antécédents est lorsqu’une nouvelle mutation génétique pour la MH se produit. Les nouvelles mutations proviennent d’allèles intermédiaires. Elles se produisent lorsqu’un parent avec un allèle intermédiaire (27-35 répétitions) transmet un allèle étendu dans la gamme HD. Plus tard dans la vie, le fils ou la fille développera la MH, mais le parent avec un allèle intermédiaire restera asymptomatique. Les allèles intermédiaires sont souvent identifiés chez les parents dont les enfants ont une nouvelle mutation HD.
Les allèles intermédiaires ne se trouvent pas seulement dans les familles où une nouvelle mutation a été identifiée – ils peuvent également apparaître dans les familles où la MH est connue. Cela se produit lorsque quelqu’un avec un allèle intermédiaire, qui ne provient pas d’une famille MH, a des enfants avec quelqu’un qui a un allèle à pénétrance complète.
Si l’un des enfants de ce couple décide de passer un test génétique HD plus tard, il pourrait apprendre qu’il n’a pas hérité du gène HD de son parent atteint de la MH, mais qu’il a hérité d’un allèle intermédiaire de l’autre parent. Les familles sont souvent surprises d’apprendre qu’il existe un allèle intermédiaire du côté non-MH – mais en fait, c’est la façon la plus courante dont les allèles intermédiaires pour la MH sont identifiés.
Il n’est pas possible actuellement d’estimer le risque exact que quelqu’un avec un allèle intermédiaire ou à pénétrance réduite transmette un allèle étendu à ses enfants. Le risque est faible, mais des recherches supplémentaires dans ce domaine sont en cours.
Résumé
Un petit nombre de personnes passant un test pour la MH auront un résultat qui se situe dans la zone « grise » des allèles intermédiaires et de la pénétrance réduite.
Quelqu’un avec un allèle intermédiaire (27-35 répétitions CAG) ne développera pas la MH. Leurs enfants ont un faible risque d’hériter d’un gène avec un nombre accru de répétitions CAG, dans la gamme de pénétrance réduite ou complète.
Quelqu’un avec un allèle à pénétrance réduite (36-39) peut ou non développer la MH au cours de sa vie. Leurs enfants ont un risque de 50 % d’hériter d’un gène HD avec une pénétrance réduite ou complète.
Les allèles intermédiaires et à pénétrance réduite signifient que les résultats des tests prédictifs ne sont pas toujours noirs ou blancs. Les chercheurs s’efforcent de mieux comprendre ces gènes de la « zone grise », afin que nous soyons mieux à même de préparer les gens aux tests et d’expliquer les résultats aux patients et à leurs familles.
Remerciements
HDBuzz remercie Alicia Semaka pour ses conseils d’experte sur le risque lié aux allèles intermédiaires. Alicia est conseillère en génétique au Centre de médecine moléculaire et thérapeutique de l’Université de Colombie-Britannique, où elle étudie le risque génétique dans la MH.
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