Les protéines « chiens de garde » révèlent des liens surprenants entre la maladie de Huntington et d’autres troubles cérébraux

Les protéines liant l’ADN/ARN, un type sophistiqué de protéines qui « gardent » les instructions génétiques des cellules cérébrales, sont connues pour être importantes dans des maladies comme Alzheimer et la maladie du motoneurone. De nouvelles recherches suggèrent que ces protéines pourraient être des acteurs clés – et mener à de nouvelles options de traitement – dans la maladie de Huntington également.

Un thème familier : la mort par protéine

Les humains sont des recycleurs nés – et pas seulement pour les choses que nous jetons dans ces poubelles écologiques. Nous recyclons les idées, comme refaire Hamlet en Le Roi Lion, ou Roméo et Juliette en West Side Story.

De façon intrigante, les scientifiques découvrent maintenant que nos corps font exactement la même chose – surtout quand il s’agit de maladies cérébrales. Ces dernières années, il est devenu de plus en plus clair que les cellules cérébrales n’ont que quelques façons principales de tomber malades et de mourir – et de réagir à la maladie. De plus, il semble que ces façons soient réutilisées et recyclées dans de nombreuses maladies cérébrales différentes.

L’une des façons les plus courantes dont un neurone peut tomber malade implique les protéines, les machines moléculaires de la cellule. Les protéines font tout, de la gestion de l’énergie au maintien de la forme d’une cellule. Dans de nombreuses maladies cérébrales, les protéines se cassent et cessent de faire correctement leur travail. Si le travail que faisait la protéine était important – ou si la protéine cassée gêne d’autres protéines essayant de faire leur propre travail – alors les neurones peuvent tomber malades et mourir.

À première vue, la solution à ce problème semble claire : réparer la protéine cassée pour qu’elle puisse à nouveau faire son travail. À moins que tu ne travailles sur une condition comme la maladie de Huntington, où la cause génétique exacte est connue dans tous les cas, cela peut être étonnamment difficile. La cellule cérébrale moyenne a des milliers de protéines différentes, donc identifier celle qui doit être réparée dans une maladie spécifique peut être un problème délicat.

Protéines liant l’ADN/ARN : les chiens de garde de l’ADN

De nouvelles recherches menées par un groupe de scientifiques canadiens essayant de comprendre ce qui ne va pas dans la maladie de Huntington ont mis en évidence l’importance d’un type spécial de protéine, appelée « protéine liant l’ADN/ARN ». De plus, cette recherche a révélé de nouveaux liens intrigants entre Huntington et d’autres maladies cérébrales.

Normalement, les protéines liant l’ADN/ARN agissent comme un chien de garde, protégeant les instructions génétiques d’une cellule cérébrale. En se liant à des messages génétiques spécifiques, les protéines liant l’ADN/ARN peuvent contrôler quelles instructions les cellules cérébrales donnent à leurs autres protéines ouvrières. Cela signifie que les protéines liant l’ADN/ARN sont extrêmement importantes, car elles peuvent facilement affecter ce qui se passe à l’intérieur d’une cellule cérébrale.

Un point important concernant les protéines liant l’ADN/ARN est qu’elles se trouvent généralement uniquement dans le noyau (c’est-à-dire la salle de contrôle) d’une cellule, où elles ont un accès facile aux instructions génétiques qu’elles sont censées garder. Cependant, dans la MH et d’autres maladies cérébrales, les protéines liant l’ADN/ARN s’échappent des limites du noyau et circulent librement dans le reste de la cellule.

Nous pouvons considérer cette « évasion » comme similaire à ce qui se passe quand le chien de garde Rex de ton voisin s’échappe de son jardin : une fois que Rex n’est plus confiné là où il est censé être, il sème la pagaille et terrorise le quartier. Pour que le quartier revienne à la normale, ton voisin doit attraper Rex ou l’empêcher de sortir en premier lieu.

De la même manière, certains chercheurs sur la MH pensent qu’empêcher les protéines liant l’ADN/ARN de s’échapper du noyau et de circuler librement dans le reste de la cellule pourrait empêcher les cellules cérébrales de mourir dans la MH.

Comment tester cette idée en laboratoire ?

Pour tester cette idée, des chercheurs dirigés par le Dr J. Alex Parker de l’Université de Montréal, Québec, ont créé des animaux de laboratoire modélisant certains aspects de la MH. Ils ont génétiquement modifié des vers et des souris pour leur donner le gène huntingtine extra-long commun à chaque patient atteint de la maladie de Huntington. Ces animaux développent des anomalies cellulaires et comportementales, comme des niveaux élevés de mort cellulaire cérébrale et une sensibilité altérée au toucher, que les scientifiques pensent imiter des aspects de la maladie humaine.

L’équipe de Parker a ensuite utilisé ces animaux pour demander si l’interférence avec deux protéines spécifiques liant l’ADN/ARN pourrait prévenir ces anomalies cellulaires et comportementales. Les noms de ces deux protéines (TDP43 et FUS) ne sont pas particulièrement importants ; ce qui est important, c’est que ces protéines sont connues pour s’échapper du noyau dans la MH humaine.

TDP43 et FUS ont été en partie choisies pour cette étude car il a récemment été découvert qu’elles étaient impliquées dans deux autres maladies cérébrales – la démence frontotemporale et la maladie du motoneurone (également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig et SLA).

Qu’ont-ils découvert ?

En commençant par les vers, les scientifiques ont d’abord interféré avec les deux protéines liant l’ADN/ARN en remplaçant les protéines normales par différentes versions non fonctionnelles. Dans notre analogie du chien de garde, ce serait comme remplacer Rex par un caniche miniature. Même si le caniche s’échappe, il ne causera probablement pas de ravages dans le quartier.

Ils ont constaté que ce remplacement de protéines empêchait les anomalies qui se produisaient normalement chez les vers MH, même si la protéine huntingtine mutante était toujours présente. Cela suggère qu’une certaine interaction entre la huntingtine mutante et les protéines normales liant l’ADN/ARN est nécessaire pour que des dommages se produisent.

Pour fournir plus de preuves que l’interférence avec les protéines liant l’ADN/ARN pourrait être utile dans la MH, les scientifiques se sont ensuite tournés vers des souris modèles de la MH. Dans les cellules cérébrales de ces souris, ils ont utilisé une technique cool pour se débarrasser complètement des deux protéines liant l’ADN/ARN. En bref, les scientifiques ont empêché la fabrication des protéines – ce qui signifie qu’elles ne pouvaient théoriquement pas être présentes pour faire de mauvaises choses dans les cellules cérébrales de souris.

Dans notre analogie du chien de garde, cela équivaudrait à stériliser le père de Rex pour que Rex ne puisse jamais naître. Un chien qui n’existe pas ne peut pas vraiment terroriser un quartier.

De façon excitante, les scientifiques ont découvert qu’empêcher la fabrication de ces protéines prévenait la mort des cellules cérébrales de souris due à leur gène huntingtine extra-long.

À partir de ces expériences, les chercheurs ont conclu que les deux protéines liant l’ADN/ARN qu’ils étudiaient pourraient être impliquées dans la MH. De plus, ils ont suggéré que l’interférence avec ces protéines pourrait fournir de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement de la MH.

Alors, qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?

C’est une nouvelle excitante que l’interférence avec deux protéines spécifiques liant l’ADN/ARN améliore les modèles de MH. Ces découvertes nous aident à comprendre comment la maladie de Huntington conduit à la mort des cellules cérébrales – ce qui pourrait potentiellement mener au développement de nouvelles thérapies si urgemment nécessaires pour la communauté MH.

Et parce que les deux protéines liant l’ADN/ARN que les scientifiques ont étudiées sont également importantes dans la démence frontotemporale et la SLA, cette recherche forge un nouveau lien entre la maladie de Huntington et ces autres troubles cérébraux. Même si ces autres maladies sont actuellement tout aussi incurables que la MH, ce lien signifie que les scientifiques peuvent recycler une partie de la recherche faite dans le contexte d’autres maladies pour prendre de l’avance sur la découverte de ce qui ne va pas avec ces protéines dans la MH.

Et ça marche dans les deux sens – la maladie de Huntington, dont la cause génétique est connue, peut maintenant être utilisée comme modèle pour étudier le fonctionnement de ces protéines liant l’ADN/ARN d’une manière qui pourrait aider les chercheurs à comprendre d’autres maladies.

Bien sûr, il est important de se rappeler que tous les premiers résultats scientifiques doivent être pris avec un grain de sel. Premièrement, les chercheurs ici étudiaient des modèles animaux de MH (pas des humains), donc il y a beaucoup de travail à faire pour montrer que ces mêmes protéines sont importantes chez les humains. Deuxièmement, même si les protéines liant l’ADN/ARN jouent effectivement un rôle important dans la MH humaine, les médicaments ciblant ces protéines nécessitent beaucoup de temps et de ressources pour être développés et sont donc encore loin d’être des options viables en clinique.

Néanmoins, ces découvertes représentent une nouvelle piste d’enquête – et une opportunité excitante pour les chercheurs de différents domaines de maladie de s’entraider – dans nos efforts pour comprendre comment la maladie de Huntington endommage les neurones et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

En savoir plus

• Article de Tauffenberger et collègues dans Human Molecular Genetics (accès libre)