Une nouvelle clé pour la MH ? Comment TDP43 pourrait gâcher le spectacle

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Californie à Irvine nous donne de nouveaux indices sur la façon dont les molécules messagères génétiques sont éditées différemment dans le contexte de la maladie de Huntington (MH). Examinons ce que les scientifiques ont découvert et pourquoi c’est important pour notre compréhension de la MH.

L’éditeur cellulaire

Quand nous regardons nos films préférés, nous ne pensons généralement pas à l’extraordinaire travail de montage nécessaire pour les faire s’enchaîner harmonieusement de scène en scène. Derrière cette magie du cinéma se trouvent des monteurs qui travaillent sans relâche pour améliorer le drame des rebondissements clés avec des coupes précises et intelligentes, supprimant les scènes inutiles et les ratés, pour finalement tout assembler et créer les films aboutis que nous aimons.

Les cellules utilisent un processus d’édition similaire lors de la création des protéines, les machines moléculaires qui effectuent presque toutes les activités à l’intérieur des cellules. Les protéines sont comme des longs métrages aboutis au cinéma et, tout comme les films proviennent d’une collection de scènes non montées, les protéines sont également fabriquées à partir d’une version non éditée appelée ARNm.

L’ARNm est une longue molécule en forme de chaîne avec plusieurs « scènes » contenant les instructions génétiques nécessaires pour fabriquer des protéines. Grâce à un processus important appelé épissage, les cellules éliminent des segments d’ARNm appelés introns (ratés) et conservent des segments appelés exons (rebondissements clés). Si tout se passe bien, l’ARNm initial non édité, contenant un mélange d’introns et d’exons, verra ses introns supprimés ne laissant que les exons lorsqu’il sera utilisé pour fabriquer des protéines.

Cependant, ce processus d’édition fonctionne mal chez les personnes atteintes de la MH, entraînant de graves problèmes dans le fonctionnement de certaines machines protéiques à l’intérieur des cellules cérébrales.

Des cellules avec des ratés et des scènes manquantes

Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que l’épissage de l’ARNm est perturbé dans le cerveau des personnes atteintes de la MH. Des recherches antérieures ont trouvé des introns accidentellement inclus dans la molécule d’ARNm finale et des exons mystérieusement manquants. Ce serait comme publier des films sans supprimer les ratés et en manquant des rebondissements critiques – pas quelque chose qui plairait aux cinéphiles !

Des expériences récentes suggèrent que la protéine codée par le gène qui cause la MH, appelée Huntingtine (HTT), pourrait jouer un rôle clé dans cette confusion. HTT est une protéine qui se lie à l’ARNm et interagit avec d’autres protéines qui se lient également à l’ARNm. Cela soulève une question intéressante : si l’épissage est perturbé dans la MH, que HTT interagit avec l’ARNm, et que HTT interagit avec des protéines impliquées dans l’épissage, la HTT mutante pourrait-elle interférer avec le processus d’édition de l’ARNm de la cellule ?

Des échecs retentissants dans la cellule

Intriguée par ce mystère, Dr Leslie Thompson et son équipe de l’Université de Californie à Irvine ont étudié la cause sous-jacente des erreurs d’épissage. En utilisant des modèles de souris de la MH et des cerveaux humains post-mortem, ils ont d’abord confirmé que l’épissage est perturbé dans le cerveau MH, découvrant divers types d’ARNm avec des introns non supprimés (ratés) et des exons manquants (scènes clés). Ces erreurs étaient plus fréquentes dans les neurones épineux moyens, le type de cellule cérébrale le plus vulnérable dans la MH. De plus, les molécules messagères d’ARNm qui contenaient des erreurs d’épissage étaient particulièrement importantes pour des activités comme la communication neuronale et le développement cérébral.

Les erreurs d’épissage sont nocives car les machines protéiques d’une cellule fabriquées à partir d’ARNm mal épissé fonctionnent anormalement ou ne sont pas produites du tout. Ce serait comme un film si mal monté que l’éditeur décide de le retirer avant sa sortie en salles.

Ces découvertes sont passionnantes pour les chercheurs sur la MH car elles pourraient expliquer pourquoi certaines protéines ne fonctionnent pas très bien ou sont moins abondantes dans les cellules MH, malgré l’absence de mutation ou d’interaction connue avec HTT. Bien que les conséquences des erreurs d’épissage soient complexes et difficiles à prédire, elles sont sans aucun doute nocives pour le fonctionnement global du cerveau.

TDP43 : Un monteur distrait

Leslie et son équipe ont examiné minutieusement les protéines interagissant avec HTT à la recherche de causes possibles des erreurs d’épissage. Ils se sont concentrés sur les protéines qui, comme HTT, interagissent aussi avec l’ARNm – comme des complices.

Une protéine, TDP43, s’est démarquée car elle interagit non seulement avec HTT et l’ARNm mais est aussi connue comme une sorte de rédacteur en chef de l’épissage. TDP43 est une protéine largement étudiée car sa mutation cause une autre maladie neurodégénérative, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), donc les chercheurs ont déjà un excellent profil sur elle. Ajoutant à leurs soupçons, les types d’ARNm que TDP43 est connu pour éditer correspondent étroitement avec l’ARNm contenant des erreurs d’épissage dans la MH.

Commençant leur enquête sur TDP43, Leslie et son équipe ont d’abord testé si TDP43 se lie au même ARNm qui est mal épissé dans la MH. Effectivement, ils ont découvert que l’ARNm préféré de TDP43 correspondait largement à l’ARNm anormalement épissé dans la MH. Quand les chercheurs ont comparé les changements d’épissage des cellules manquant de TDP43 aux cellules contenant HTT mutant, ils ont observé des similitudes remarquables. Cela suggère que le dysfonctionnement de TDP43 pourrait être la cause principale des erreurs d’épissage dans la MH.

Comment HTT gâche le spectacle

L’équipe a émis l’hypothèse que l’interaction de HTT avec TDP43 pourrait le « voler » du studio et l’empêcher d’épisser l’ARNm. Pour tester cela, ils ont d’abord confirmé que HTT interagit avec TDP43 dans les cerveaux de souris. Ensuite, ils ont examiné les cellules cérébrales de personnes atteintes de la MH pour voir si TDP43 était dans son emplacement normal, le noyau, où se produit l’épissage. Comme un monteur de film absent, TDP43 était principalement situé en dehors du noyau, une indication claire que quelque chose n’allait pas.

Les scientifiques reconnaissent depuis longtemps les changements de localisation de TDP43 du noyau vers le cytoplasme (hors du noyau) comme une caractéristique de la SLA, et ce changement de localisation est associé à des erreurs d’épissage. Pire encore, la petite quantité de TDP43 encore dans le noyau semblait inactive car elle était enfermée dans de gros amas protéiques avec HTT, comme un monteur enseveli sous des bobines de film !

Un autre signal d’alarme que les scientifiques ont remarqué était l’absence de marquages chimiques spéciaux sur l’ARNm, appelés m6A, qui guident TDP43 vers les sites d’épissage, comme des post-it rappelant au monteur de supprimer certaines scènes. Ces marquages chimiques sur l’ARNm étaient significativement réduits dans les cerveaux MH, particulièrement sur l’ARNm sujet aux erreurs d’épissage. Sans ces marques, TDP43 est incapable d’identifier les « ratés » qu’il doit supprimer et cela contribue probablement à son dysfonctionnement.

À ce stade, l’hypothèse de travail des chercheurs était que HTT mutant interagit anormalement avec TDP43, le maintenant hors du noyau ou le piégeant dans de grands amas, le distrayant de ses devoirs d’épissage. En plus de cela, les post-it (marques m6A) qui guident TDP43 vers les ratés (introns) étaient majoritairement absents dans les cerveaux MH. Ensemble, ces problèmes empêchent l’ARNm d’être correctement édité, résultant en des machines protéiques cassées ou manquantes. Avec le temps, ces problèmes conduisent à des cellules cérébrales malades qui ne peuvent pas communiquer correctement.

Remettre le monteur au travail

Bien que l’étude actuelle ne tente pas de corriger ou d’inverser ces erreurs d’épissage, ses découvertes aideront à guider les futures thérapeutiques. L’implication de TDP43 est particulièrement intéressante car TDP43 est déjà largement étudié dans la SLA, et des centaines de thérapies ciblant TDP43 sont actuellement en développement. Cela ne signifie pas nécessairement que les traitements conçus pour TDP43 fonctionneront pour la MH, mais ils pourraient servir de points de départ prometteurs pour de nouvelles stratégies thérapeutiques ou pour nous aider à mieux comprendre ce que fait TDP43 dans la MH.

Des recherches futures sont essentielles pour comprendre comment HTT mutant perturbe l’activité de TDP43, et si la restauration de l’activité de TDP43 peut corriger les erreurs d’épissage observées dans la MH. Comme le montage d’un film, la correction de ces erreurs moléculaires pourrait transformer un désastre commercial en un chef-d’œuvre bien-aimé que nous chérissons pendant des années.

En savoir plus

• L’épissage aberrant dans la maladie de Huntington s’accompagne d’une perturbation de l’activité de TDP-43 et d’une modification altérée de l’ARN m6A – Nature Neuroscience (accès libre)