Des vers à la rescousse : distinguer la huntingtine bonne, mauvaise et agglomérée

La maladie de Huntington (MH) est un trouble cérébral fatal causé par un défaut dans le gène de la huntingtine (HTT), qui produit une protéine extra-longue. Ce défaut fait que la protéine HTT forme des amas nocifs, ou « agrégats » à l’intérieur des cellules, un processus commun à d’autres maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson. Lorsque les protéines s’agglomèrent, elles forment différentes formes et structures, certaines plus nocives que d’autres.

Il est important de déterminer quel type spécifique d’amas de protéines est le plus nocif pour les cellules, car différentes formes peuvent causer des dommages de différentes manières, et cela peut guider le développement de thérapies pour la MH. Dans de nouveaux travaux publiés dans une revue de recherche en chimie, une équipe de chercheurs a testé la nocivité de différentes formes d’amas de protéine HTT. Ils ont aussi manipulé les propriétés de ces amas de protéines pour essayer de réduire leurs effets nocifs. Alors qu’ont-ils trouvé, et qu’est-ce que cela signifie pour la MH ?

Les protéines comme briques de construction

Une analogie pour expliquer les différents types d’amas de protéines est de penser aux briques utilisées en construction. Les protéines normales sont comme des briques de construction correctement taillées et empilées. Comme des briques cassées, les protéines endommagées ou mutées peuvent s’accumuler de différentes manières au fil du temps :

Oligomères (les premiers à former des groupes) : petites piles désorganisées de quelques briques déformées ou cassées, assez petites pour être facilement déplacées.

Agrégats amorphes (amas désordonnés) : un tas désordonné de toutes sortes de briques endommagées différentes jetées dans un coin qui manque de structure définie et est difficile à déplacer.

Fibrilles amyloïdes (fibres ordonnées) : une pile de briques qui a été assemblée en parties d’un mur qui n’a aucune fonction, mais ne peut pas être facilement déplacée ou démontée.

Nos cellules ont des systèmes de contrôle qui fonctionnent comme une équipe de nettoyage de chantier qui essaie de trier, réorganiser ou enlever les briques endommagées avant qu’elles s’accumulent en piles problématiques. Cependant, dans des maladies comme la MH, ce système de contrôle peut être débordé. Au fil du temps, il y a simplement trop de HTT étendue pour qu’ils puissent suivre. En d’autres termes, il y a trop de briques endommagées.

Séparation par rotation

Les chercheurs voulaient répondre à une question clé : quel type d’amas de HTT cause le plus de dommages ? Pour le découvrir, ils avaient d’abord besoin d’un moyen de séparer les différents types d’amas les uns des autres.

Ils ont utilisé une centrifugeuse de laboratoire qui fonctionne comme le cycle d’essorage d’une machine à laver — elle sépare les matériaux par poids. Tout comme une machine à laver projette l’eau loin des vêtements, tourner à différentes vitesses a séparé les amas de HTT par taille. Une rotation douce a séparé les gros amas, tandis qu’une rotation plus rapide a séparé les petits amas des plus gros.

Après avoir séparé les différents types d’amas de HTT, les chercheurs les ont donnés à manger à de minuscules vers de laboratoire appelés C. elegans (prononcé « see EL-uh-ganz ») pour tester quels amas sont les plus nocifs. Cela peut sembler étrange d’utiliser des vers pour la recherche sur la MH ! Mais ces vers sont les bêtes de somme de la découverte scientifique. Depuis des décennies, les laboratoires du monde entier les utilisent pour faire des découvertes révolutionnaires sur le vieillissement, la longévité et comment les cellules se développent tout au long de la vie.

Les C. elegans sont à peu près aussi longs qu’un tiret (-), presque transparents et presque impossibles à voir sans microscope. Dans les laboratoires, ils vivent dans un liquide ou gel spécialisé connu sous le nom de « milieu », contenu dans un environnement contrôlé qui a tout ce dont ils ont besoin pour survivre.

Les vers ont mangé les différentes formes d’amas de HTT et les chercheurs ont mesuré la survie et le mouvement des vers au cours des 2 jours suivants. Les résultats suggèrent que les petits amas (oligomères) sont les plus nocifs, réduisant la survie et le mouvement des vers, tandis que les plus grosses fibrilles n’ont causé aucun dommage. En revenant à notre analogie des briques, il semble que ce soient ces petites piles mobiles de briques cassées qui causent le plus de problèmes, pas les grosses piles rigides !

La structure affecte la toxicité

Maintenant qu’ils savaient que les petits amas étaient les toxiques, les chercheurs voulaient comprendre pourquoi. Ils ont testé si changer la structure de ces amas pouvait les rendre moins nocifs.

D’abord, ils ont chimiquement « agrafé » les amas ensemble pour qu’ils ne puissent pas se déplacer aussi facilement. Les vers ont survécu plus longtemps. Cela suggère que la flexibilité de ces petits amas, leur capacité à se déplacer et changer de forme, fait au moins partie de ce qui les rend dangereux.

Ils ont aussi testé deux composés expérimentaux (EGCG et riluzole) qui sont connus pour affecter la façon dont les protéines s’agglomèrent. Selon le moment où les composés étaient ajoutés, ils ont changé la survie des vers de différentes manières. Cela nous dit que le moment d’interférer avec la formation d’amas compte, et que différentes interventions créent des amas avec différents niveaux de toxicité. Il est important de noter que ces composés sont des outils de recherche, pas des traitements potentiels, mais ils aident les scientifiques à comprendre ce qui se passe avec la protéine HTT.

Application des résultats à la recherche future

Cette recherche apporte deux contributions importantes. Premièrement, elle donne aux scientifiques une méthode simple et reproductible pour séparer et tester différents types d’amas de HTT, quelque chose que d’autres laboratoires peuvent maintenant utiliser dans leur propre travail. Deuxièmement, elle révèle que la structure et la flexibilité des amas de protéines déterminent leur toxicité. C’est une découverte potentiellement puissante ! Si nous pouvons stabiliser ou rigidifier ces amas, nous pourrions être capables de réduire les dommages qu’ils causent.

L’idée que « verrouiller » les protéines toxiques pourrait protéger les cellules est un nouvel angle intriguant pour les thérapies de la MH, et potentiellement pour d’autres maladies impliquant l’agglomération de protéines, comme Alzheimer et Parkinson. Bien sûr, ces expériences ont été faites sur de simples vers, donc il y a un long chemin à parcourir avant de savoir si cette approche pourrait fonctionner chez les humains.

Les prochaines étapes incluent le suivi de ce qui arrive à ces amas toxiques après que les vers les ingèrent. Continuent-ils à s’agglomérer à l’intérieur des cellules ? Quels organes sont affectés ? Les chercheurs doivent aussi mieux comprendre exactement quelles formes de petits amas sont les plus dangereuses, et tester si cette approche fonctionne chez des animaux plus complexes, comme les souris. Si ces études sont réussies, cela pourrait éventuellement aider à développer des médicaments conçus pour réduire la toxicité des amas de HTT.

Résumé

• La maladie de Huntington (MH) est causée par un défaut dans le gène HTT qui fait que la protéine s’agglomère à l’intérieur des cellules cérébrales. Une agglomération similaire se produit dans d’autres maladies cérébrales comme Alzheimer. Ces amas se forment de différentes manières, certains sont petits et flexibles (oligomères) tandis que d’autres sont gros et rigides (fibrilles).
• Les chercheurs ont développé une méthode simple utilisant la rotation pour séparer différents types d’amas de HTT afin de pouvoir tester chaque type individuellement.
• Ils ont donné les amas séparés à manger à de minuscules vers de laboratoire et ont mesuré comment les vers s’en sortaient. Les petits amas flexibles étaient hautement toxiques pour les vers, tandis que les gros amas rigides ne causaient aucun dommage.
• Quand les chercheurs ont chimiquement « agrafé » les petits amas ensemble pour les rendre moins flexibles, les vers ont survécu plus longtemps. Cela suggère que la flexibilité est la clé de pourquoi ces amas sont dangereux.
• Ce travail donne aux scientifiques un nouvel outil pour étudier les amas de HTT et suggère une nouvelle stratégie de traitement potentielle. Si nous pouvons verrouiller les amas de protéines toxiques dans des formes moins flexibles, nous pourrions réduire les dommages qu’ils causent dans la MH et d’autres maladies d’agglomération de protéines.