Conférence 2026 sur les thérapies pour la maladie de Huntington – Jour 2

Salutations depuis le deuxième jour de la conférence de CHDI sur les thérapies pour la MH ! HDBuzz continue de te proposer des résumés des présentations passionnantes des scientifiques spécialisés dans la MH, réunis à Palm Springs et venus du monde entier. Les sessions de cette journée étaient axées sur la recherche visant à comprendre ce qui motive la maladie de Huntington (MH), en utilisant de nouveaux outils et technologies pour explorer les changements moléculaires détaillés qui surviennent tout au long de la maladie. Les intervenants ont discuté de nouvelles façons danalyser de grandes quantités de données et de méthodologies nous permettant de plonger plus profondément dans la génétique et la biologie.

Décortiquer la biologie de la MH

Nat Heintz – comment lépigénétique contrôle les interrupteurs génétiques et lexpansion somatique

Le premier intervenant était Nat Heintz, de lUniversité Rockefeller à New York. Son équipe de recherche sest concentrée sur la compréhension des détails de lexpansion somatique, le processus par lequel le nombre de CAG dans le gène HTT sallonge dans certains types de cellules à mesure que les personnes atteintes de la MH vieillissent.

Léquipe de Nat étudie le cerveau de personnes décédées de la MH. Précédemment, son équipe a présenté des données montrant des expansions somatiques spécifiquement dans les cellules qui deviennent malades. Ce qui est curieux, cest quils observent également des expansions dans dautres cellules qui restent relativement saines.

Cest déroutant, car cela suggère que lexpansion somatique nest peut-être pas la raison principale pour laquelle les cellules tombent malades dans la MH. La biologie est complexe, donc nos modèles simples de fonctionnement ne se vérifient pas toujours lorsque nous fouillons dans les données de personnes réelles atteintes de la MH.

Maintenant, son équipe étudie comment lépigénétique pourrait influencer lexpansion somatique. Lépigénétique est un peu comme la salle de contrôle de notre matériel génétique, aidant à influencer quels gènes sont activés ou désactivés, dans quelles cellules, à quels moments, et sous différentes conditions ou stress.

Une observation qu’ils ont faite est que la machine de réparation de l’ADN, MutS Beta(β), dont nous avons entendu parler l’après-midi du Jour 1, semble se trouver à des niveaux plus élevés dans les types de cellules présentant plus d’expansion somatique, que les cellules meurent ou non à cause de la MH.

Léquipe de Nat examine maintenant dautres gènes dont les interrupteurs marche-arrêt changent avec différents niveaux dexpansion somatique. Cela pourrait aider à identifier les gènes qui favorisent lexpansion somatique et expliquer pourquoi certaines cellules tombent malades alors que dautres sen sortent mieux.

Le contrôle épigénétique de lactivation ou de la désactivation des gènes peut se faire par des décorations chimiques de lADN lui-même. Ces décorations peuvent également se produire sur les histones, des protéines qui agissent comme des bobines de couture, enroulant notre ADN dans le noyau pour le garder en sécurité et compact. Léquipe de Nat cartographie ces modifications chimiques dans différents systèmes de la MH.

Comprendre comment ces gènes sont activés ou désactivés peut nous donner des indices sur la façon de les contrôler intentionnellement. Lespoir est que nous puissions désactiver les gènes qui causent lexpansion somatique nocive, ou activer les gènes qui lempêchent.

Un autre axe majeur pour léquipe de Nat est de comprendre pourquoi la protéine HTT expansée est toxique dans certaines parties du cerveau, mais pas autant pour dautres tissus ou organes. Une personne porteuse du gène de la MH produira de la HTT expansée dans chaque cellule de son corps tout au long de sa vie, alors pourquoi cela affecte-t-il autant le cerveau, et généralement seulement plus tard dans la vie ?

Il savère que certains des interrupteurs qui activent ou désactivent les gènes sont eux-mêmes contrôlés différemment dans les cellules contenant le gène HTT expansé. Léquipe pense que cela est causé par différentes décorations chimiques sur lADN quils ont observées.

Il existe toutes sortes danalyses informatiques géniales qui peuvent vraiment plonger dans ces jeux de données super riches pour fournir de nouvelles perspectives sur ces moteurs de la MH. Nat souligne les travaux du laboratoire Cristea à Princeton montrant que la HTT elle-même sassocie à des protéines qui pourraient influencer les processus régulant les niveaux de gènes.

Lun des moteurs de ce processus est MED15, une protéine codée par un gène dont il a été précédemment démontré quil influence le moment de lapparition des symptômes de la MH. En même temps, les changements dans les décorations chimiques de lADN semblent avoir un effet important.

Parce quil observe des changements dans les modifications chimiques de lADN dans des cellules spécifiques, en particulier les plus vulnérables, Nat propose ces idées comme un nouveau modèle de la façon dont la MH pourrait être pilotée.

Ces aperçus moléculaires détaillés sur ce qui pourrait causer la MH chez l’humain ne sont possibles que grâce aux dons généreux et désintéressés de cerveaux de personnes décédées. Ce sont des ressources inestimables pour les chercheurs, comme Nat, pour vraiment décortiquer exactement comment la MH pourrait fonctionner.

Steve McCarroll – une horloge dADN qui tourne

Le suivant est Steve McCarroll de la Harvard Medical School. Léquipe de Steve sintéresse également à la compréhension de lexpansion somatique dans les tissus cérébraux humains atteints de la MH. Ils cherchent à identifier le « déclencheur » qui pourrait mener à la cascade dévénements nocifs en aval causant finalement la perte de neurones.

Steve explique comment ils ont examiné la longueur des CAG dans des cellules individuelles de cerveaux de donneurs, et ont découvert que les changements dans lactivation ou la désactivation des gènes deviennent extrêmes une fois que les CAG sétendent au-delà dune certaine longueur.

Steve a précédemment proposé un seuil de 150 CAG pour le moment où les choses semblent vraiment se dégrader et cesser de bien fonctionner dans les cellules cérébrales atteintes de la MH. Ils appellent cela le modèle de « l’horloge d’ADN qui tourne », ce qui était assez controversé lors de sa première présentation à cette réunion il y a 3 ans !

La proposition didées ou de modèles controversés est en fait une partie importante du processus scientifique et nous avons de la chance davoir des gens super intelligents avec des opinions variées travaillant à résoudre les défis de la recherche sur la MH. Les scientifiques adorent la discussion et le désaccord – cest ainsi que nous parvenons à un consensus !

Dans ce modèle, léquipe de Steve définit différentes phases de la MH qui, selon elle, expliquent le mieux les données et les observations faites en étudiant les cerveaux atteints de la MH. Ils pensent que les expansions commencent lentement au début, puis augmentent rapidement à mesure que de nouvelles répétitions CAG sont ajoutées.

Ces modèles et chronologies peuvent aider les scientifiques à cartographier les théories sur la progression de la MH. Cela peut aider à éclairer les futures décisions cliniques sur les interventions qui pourraient le mieux fonctionner à quel moment.

Bien que le striatum (au centre du cerveau) soit la région la plus touchée par la MH, une autre région appelée le cortex (la partie externe plissée) est également affectée. Léquipe de Steve se demande si lexpansion somatique a les mêmes effets dans différentes zones du cerveau.

Léquipe de Steve plonge à un niveau granulaire, ne se contentant pas de poser des questions sur lemplacement, mais aussi sur les types exacts de cellules touchées – ils ont collecté TELLEMENT DE DONNÉES ! Il peut voir que différentes cellules semblent avoir des parcours très différents à travers la MH, et présentent des degrés divers dexpansion somatique.

Leur modèle basé sur toutes ces données suggère que les neurones subissent dabord une expansion très lente, suivie dune accélération, puis les choses commencent à mal tourner pour ces neurones. Après être entrée dans cette phase toxique, lexpansion somatique peut alors shyper-accélérer.

À ce stade, les cellules deviennent très malades parce que des gènes qui devraient être activés sont désactivés, et ceux qui devraient être désactivés sont activés. Cela fait perdre aux cellules leur « identité », les gènes qui font delles leur type de cellule unique. Lorsque ces changements massifs surviennent, les cellules ne peuvent pas survivre.

Cependant, ce modèle présente quelques problèmes. Lun deux est que les personnes porteuses dune forme rare du gène HTT, où le code des lettres de lADN manque dune interruption dans la répétition, voient leurs symptômes apparaître jusquà 10 ans plus tôt que prévu.

Bien que rares, de minuscules modifications du code génétique au sein du gène HTT peuvent avoir un impact sur le fait qu’un individu présente plus ou moins d’expansion somatique.

Léquipe de Steve sest demandé si la toxicité ne survenait pas plus tôt chez les personnes porteuses de ce type de gène HTT. Ou peut-être que les interrupteurs génétiques sont activés ou désactivés différemment, ou peut-être que lexpansion somatique ne suit pas le même chemin. Mais ils nont pas trouvé grand-chose pour donner du sens aux données.

La quantité massive de données leur permet de suivre dautres découvertes et questions, comme la façon dont la répétition CAG sassocie à dautres segments dADN au sein du gène HTT. Ces types de grands jeux de données provenant de personnes ayant eu la MH sont inestimables pour générer des idées qui nous rapprochent des thérapies.

Bogdan Bintu – une microscopie puissante pour visualiser les interrupteurs génétiques

La dernière présentation de la matinée était celle de Bogdan Bintu, de lUniversité de Californie à San Diego. Bogdan a commencé par dire à lauditoire à quel point il aimait construire des microscopes !

Ses microscopes permettent aux scientifiques de voir exactement quels gènes sont activés dans des cellules spécifiques, en observant des coupes de cerveau. Cest ce quon appelle la transcriptomique spatiale, un terme sophistiqué pour désigner la création dune carte visuelle du transcriptome (lensemble des gènes qui sont transformés en messages dARN).

La plupart du temps, les données sur le cerveau proviennent de cellules qui ont été séparées et dissociées des structures tissulaires quelles forment. Bogdan peut au contraire préserver les structures cérébrales et voir exactement où tout se passe dans les différentes couches tout en collectant des jeux de données beaucoup plus riches, avec plus dinformations et de détails.

En utilisant les microscopes personnalisés quil construit, Bogdan peut étudier comment la protéine HTT forme des amas toxiques dans le cerveau, et superposer cela avec des détails sur lexpansion somatique et les gènes activés ou désactivés, le tout disposé sur une carte détaillée.

Léquipe de Bogdan peut utiliser ces informations pour découvrir quelles cellules sont perdues dans le cerveau atteint de la MH par rapport aux cerveaux donnés par des personnes non atteintes. Bogdan et son équipe peuvent utiliser leur plateforme pour vraiment plonger dans les types de cellules et les couches cérébrales les plus touchés – très cool !

Ensuite, ils ont cherché à comprendre pourquoi certaines cellules sont touchées alors que dautres ne le sont pas. Cela pourrait-il avoir un lien avec les niveaux du gène HTT lui-même ? Bien que cela aurait été tout à fait logique, la biologie est rarement aussi simple. Les cellules malades ne correspondaient ni aux niveaux de huntingtine, ni à la quantité damas de protéines HTT toxiques.

Léquipe de Bogdan a trouvé un moyen destimer le nombre de CAG du gène HTT dans des cellules uniques et de rapporter cela à lemplacement de chaque cellule dans le cerveau – waouh ! Cela leur permet de faire correspondre lexpansion somatique au sein de cellules uniques, en suivant quelles cellules sétendent et où elles se trouvent exactement dans le cerveau.

Ils ont découvert que les expansions de CAG les plus importantes se trouvent dans les cellules cérébrales les plus malades. Ces grandes expansions correspondaient également à davantage d’amas de protéines HTT dans les cellules. Contrairement à cela, les cellules présentant les expansions les plus extrêmes semblaient avoir des niveaux d’amas réduits. Bien qu’un peu déroutant, cela semble indiquer un rôle clé des expansions de CAG dans la santé des cellules cérébrales.

Bogdan sintéresse également à la façon dont la manipulation de la machinerie de réparation de lADN pourrait aider ou entraver les cellules cérébrales dans la MH. De nombreuses entreprises cherchent à cibler la réparation de lADN, il serait donc très utile de déterminer à lavance comment cela pourrait impacter le cerveau avec une approche de microscopie de haute précision.

Carlos Sune – réguler les gènes avec TCERG1

Le laboratoire de Carlos Sune est basé au Centre National de Recherche Espagnol. Il étudie les modificateurs génétiques de la MH – des changements de lettres génétiques dans le génome qui peuvent influencer le moment où les signes et symptômes de la MH commencent.

Lun de ces modificateurs sappelle TCERG1. Cette protéine est composée de nombreux modules différents qui lui permettent de remplir sa fonction dans la cellule : aider à activer et désactiver les bons gènes, et traiter les molécules de messages génétiques.

Le domaine de la MH connaît TCERG1 et son rôle dans la maladie depuis longtemps, avec des études publiées il y a 25 ans montrant un lien. Plus récemment, des données détudes dassociation pangénomique (GWAS) ont consolidé ce lien. Les études GWAS examinent les informations génétiques de milliers de personnes atteintes de la MH.

Curieusement, le gène TCERG1 lui-même possède un segment de répétition, et des répétitions plus longues sont associées à une apparition plus précoce des symptômes de la MH. Une coïncidence intéressante, ou un facteur déterminant derrière le lien entre HTT et TCERG1 ? Carlos a hâte de le découvrir !

TCERG1 peut être localisé dans le noyau, où tout le matériel génétique de la cellule est organisé. En fait, on peut le trouver dans lune des structures à « létat liquide » (alias séparation de phase) dont nous avons parlé hier.

Dans ce mélange liquide, TCERG1 travaille avec dautres machines moléculaires de la cellule pour que des gènes spécifiques soient activés et traités correctement. Carlos étudie comment ces différentes tâches sont accomplies dans la cellule et coordonnées par TCERG1.

TCERG1 est particulièrement important pour la régulation des gènes ayant des rôles majeurs dans les neurones, aidant à organiser leur forme et les structures qui leur permettent de former des connexions avec dautres neurones.

Carlos cartographie également exactement dans quel type de structures liquides se trouve TCERG1. Cest important car différents compartiments liquides remplissent différentes fonctions dans la cellule. Ils cartographient également avec quels amis moléculaires TCERG1 sassocie, et visualisent les structures où ils se rassemblent.

Se concentrer sur les régulateurs génétiques comme TCERG1 est un moyen de mieux comprendre les changements étendus liés à la MH dans les cellules, ouvrant potentiellement de nouvelles voies thérapeutiques pour réparer ou inverser les états pathologiques nocifs.

Gene Yeo – les messages génétiques dans le vieillissement et la maladie

Ensuite, nous allons entendre Gene Yeo (parfaitement nommé pour cette carrière) de lUniversité de Californie, San Diego. Gene étudie comment les molécules de messages génétiques, appelées ARN, sont régulées différemment dans les neurones à mesure quils vieillissent.

Gene Yeo utilise la génération dimages par IA pour illustrer des mitochondries stressées. (Il a également parlé du lien entre le vieillissement et les maladies cérébrales).

Gene explique que lARN nest jamais « nu » dans la cellule. Il est toujours habillé par dautres molécules comme les protéines de liaison à lARN. Les gènes codant pour les protéines de liaison à lARN constituent un cinquième du génome, ils sont donc probablement assez importants.

Dans de nombreuses maladies cérébrales, linteraction entre lARN et ses protéines de liaison se dérègle. Certains déséquilibres apparaissent très tôt dans la vie ou à la naissance, mais les symptômes ne se manifestent pas toujours avant bien plus tard. Gene veut savoir pourquoi – il étudie comment le vieillissement et la neurodégénérescence interagissent.

Déterminer l« âge » des cellules cultivées en laboratoire est une question complexe. Si les cellules cérébrales sont créées à partir de cellules souches, elles restent « jeunes ». Pour préserver lâge des cellules cérébrales, les scientifiques peuvent fabriquer des neurones directement à partir déchantillons de cellules cutanées.

Cest un processus appelé « différenciation directe » – les cellules de la peau sont transformées directement en cellules cérébrales plutôt que de les inciter à devenir dabord des cellules souches puis à les transformer à nouveau en cellules cérébrales. Ces approches utilisent de nombreuses astuces que les scientifiques ont développées pour transformer les cellules en différents types – très cool !

Gene a voulu savoir quelles sont les différences dans l« habillage » ARN des cellules qui sont cultivées et vieillies selon différentes approches. Par exemple, dans les neurones jeunes, une protéine de liaison à lARN appelée TDP-43 (observée dans la SLA) est située dans le noyau avec tout le matériel génétique, alors que dans les cellules âgées, elle finit dans une autre partie de la cellule.

Gene constate que les neurones plus âgés semblent être sous un stress chronique. Ils forment des structures liquides appelées granules de stress et contiennent davantage de protéines de liaison à lARN collantes. Il est également plus difficile pour les cellules plus âgées de fabriquer des protéines à partir des molécules de messages ARN.

Une autre observation dans les neurones plus âgés, ainsi que dans le cerveau humain vieillissant, est que lARN a tendance à se replier sur lui-même plus souvent pour former des structures à « double brin », ce qui est plus typique de lADN, où 2 brins se collent ensemble et forment une structure hélicoïdale. LARN ne se trouve généralement quen un seul brin isolé.

LARN double brin semble séchapper des mitochondries, les batteries productrices dénergie de la cellule, puis se lie aux protéines dans les granules de stress. Lemplacement anormal de ces molécules nest pas un bon signe.

Le laboratoire de Gene utilise des outils géniaux qui leur permettent de comprendre quelles protéines lient le message ARN de la HTT, dans des endroits très spécifiques de la cellule. Il pense que lARN de la huntingtine expansée agit pour réorganiser son environnement – en attirant des protéines supplémentaires et en semant la pagaille !

Jan Fassler – levure, polyQ et Med15

Ensuite, cétait Jan Fassler de lUniversité de lIowa. Elle étudie la levure pour comprendre un complexe appelé Mediator. Cette machine moléculaire aide à contrôler quels gènes sont activés et désactivés. Un composant clé est Med15, qui possède un segment polyQ (provenant des répétitions CAG) tout comme la HTT. Contrairement à la HTT, on ne sait pas quel effet a la longueur du polyQ de Med15. Intrigant !!

Comme nous lavons vu précédemment, Med15 a été identifié dans une étude GWAS qui a aidé à identifier les modificateurs génétiques du moment où les symptômes de la MH pourraient commencer. Jan souhaite savoir si le complexe Mediator contenant Med15 pourrait être important dans la biologie de la MH.

Une idée de Jan est que la HTT expansée pourrait interagir avec Med15 et lextraire du noyau, perturbant ainsi sa capacité à activer et désactiver les gènes. Une autre théorie est que la HTT expansée pourrait perturber la localisation de Med15 et lenvoyer vers différents compartiments liquides de la cellule.

En utilisant la levure comme système modèle, Jan se demande comment les différentes longueurs de polyQ de la protéine Med15 et leurs interactions avec le complexe Mediator pourraient affecter les niveaux dautres gènes actifs.

Les protéines Med15 humaines et de levure diffèrent, mais les levures sont un bon modèle pour étudier les facteurs de transcription – les protéines qui contrôlent lactivation et la désactivation des gènes – car elles en possèdent moins que les mammifères.

Chez la levure, Med15 contrôle au moins 15 % de tous les gènes. Lélimination de Med15 chez la levure entraîne une croissance très médiocre dans de nombreuses conditions différentes.

Jan nous a montré tous les différents modules de type Lego qui composent la protéine Med15 chez la levure et lhumain. Une similitude est quelles contiennent toutes deux une longue section polyQ (tout comme la HTT) et ont tendance à avoir des formes plutôt souples et non structurées.

Son laboratoire sintéresse également à comprendre comment différentes sortes de levures (provenant du vin, du pain, du saké, de la bière, etc.) diffèrent dans le polyQ de leur Med15, et ce que cela pourrait signifier. Il semble quun polyQ plus long dans Med15 augmente la réponse au stress de la levure, mais supprimer Med15 est encore plus stressant.

Ils ont également examiné la longueur du polyQ dans un certain nombre dautres facteurs de transcription, et comment chacun affecte les changements qui surviennent lorsque la levure est soumise à un stress. Il semble que les variations des longueurs de polyQ soient le moyen utilisé par la nature pour affiner la vie dans différents environnements.

Fait intéressant, différentes souches de levures domestiquées – celles que les humains sélectionnent depuis des milliers dannées pour fabriquer de lalcool et du pain – ont des longueurs de polyQ distinctes. Une observation amusante !

Les conditions de fabrication du vin sont stressantes pour la levure – elle naime pas être entourée dalcool et dautres produits chimiques dans ce processus. Le laboratoire utilise ce système pour étudier comment MED15 affecte le processus de fermentation.

Ils ont réalisé diverses expériences ingénieuses pour montrer que certaines formes de MED15 de levure avec des longueurs de polyQ spécifiques sont nécessaires pour une fermentation efficace, et que modifier la longueur du polyQ peut améliorer la fermentation chez dautres souches.

Ils peuvent effectuer des analyses dARN pour montrer quelles voies sont affectées par la longueur du polyQ de Med15, et des tests en tubes pour comprendre comment Med15 interagit avec dautres facteurs de transcription et comment il se sépare dans les phases liquides au sein de la cellule.

Bien que ce travail puisse sembler très indirectement lié à la MH, Med15 pourrait jouer un rôle de modificateur génétique de lâge dapparition de la MH, et son segment Q affecte les niveaux des gènes de réparation de lADN de la levure. Cest aussi une démonstration intéressante, dans un système simple, de limportance biologique de la longueur du polyQ.

Laprès-midi du deuxième jour a été consacré à une session de posters avec plus de 100 scientifiques présentant encore plus de travaux sur la MH. Reste à lécoute pour le troisième jour !