Des intrus dans le cerveau : ce qu’un modèle porcin révèle sur les cellules immunitaires dans la MH

Lorsque la plupart des gens imaginent des scientifiques menant des expériences en laboratoire, ils pensent à des souris dans des labyrinthes ou à des cellules cultivées dans des boîtes de Pétri. Mais pour des maladies complexes comme la maladie de Huntington (MH), ces modèles simples ne parviennent pas toujours à saisir ce qui se passe à l’intérieur du cerveau humain. Pour combler cette lacune, des chercheurs de l’Université de Jinan, dirigés par le Dr Sen Yan, se sont tournés vers un organisme modèle moins conventionnel dont le cerveau ressemble plus étroitement au nôtre : le porc ! En utilisant un modèle porcin de MH génétiquement modifié, l’équipe a suivi l’évolution des différents types de cellules cérébrales au cours de la maladie. Ils ont repéré de nombreuses similitudes entre les cerveaux de porcs et d’humains atteints de la MH qui ne sont pas observées chez les souris. De plus, leur analyse a révélé un intrus du système immunitaire qui pourrait attaquer les cellules cérébrales : le lymphocyte T cytotoxique.

Des porcs aux patients

Cela peut sembler inhabituel, mais les scientifiques utilisent les porcs pour réaliser des avancées passionnantes en recherche biomédicale. Parce que les organes porcins sont anatomiquement similaires en taille et en structure aux nôtres, ils peuvent être particulièrement utiles pour étudier les maladies humaines. Dans cette étude, le Dr Yan et son équipe se sont concentrés sur une question spécifique : comment les populations de cellules cérébrales changent-elles dans un modèle porcin de MH, et comment ces changements se comparent-ils à ce qui est observé chez les personnes atteintes de la MH ?

Le cerveau est un organe complexe contenant de nombreux types de cellules différentes. Les neurones retiennent souvent le plus d’attention dans la recherche sur la MH parce qu’ils transmettent des signaux électriques et sont les principales cellules perdues dans la MH. Mais de nombreux autres types de cellules changent également en nombre à mesure que la maladie progresse. Par exemple, les cellules de soutien des neurones appelées astrocytes, et les cellules immunitaires du cerveau appelées microglie, deviennent souvent plus abondantes et passent à un état « activé » inhabituel. Ces changements font partie d’un processus appelé neuroinflammation, lorsque la microglie et les astrocytes commencent à réagir aux neurones endommagés pendant la maladie.

Le Dr Yan et son équipe ont d’abord étudié comment ces populations cellulaires changeaient dans le cerveau des porcs atteints de la MH. Ils ont trouvé des similitudes frappantes avec le cerveau humain, dont certaines n’avaient pas été observées dans les modèles murins de MH. C’est passionnant car cela suggère que les porcs pourraient mieux saisir les changements clés liés à la maladie qui se produisent dans la MH. Comme prévu, ils ont observé une perte de neurones dans le striatum, la principale région cérébrale affectée par la MH, ainsi qu’une augmentation des cellules de soutien comme les astrocytes. Mais une découverte qui a vraiment retenu l’attention a été la présence de lymphocytes T cytotoxiques – des cellules du système immunitaire qui n’ont normalement pas accès au cerveau.

Ami ou ennemi ?

Les lymphocytes T cytotoxiques sont les gros calibres de votre système immunitaire, responsables de l’élimination des cellules anormales, telles que les cellules cancéreuses, ou celles infectées par un virus. Malgré leur nom effrayant, ces cellules sont absolument essentielles à votre bien-être. En fait, sans lymphocytes T cytotoxiques, même le rhume le plus banal serait fatal. De cette façon, les lymphocytes T cytotoxiques sont comme des assassins amicaux qui éliminent les cellules traîtresses de votre corps. Cependant, étant donné leur létalité, ils doivent être strictement contrôlés et sont rarement autorisés à pénétrer dans le cerveau. Les neurones, le bien le plus précieux du cerveau, ne peuvent ni se diviser ni se remplacer, de sorte que tout tir accidentel de lymphocytes T pourrait causer des dommages permanents.

Étant donné que les lymphocytes T cytotoxiques sont normalement empêchés d’entrer dans le cerveau, l’équipe du Dr Yan a été surprise de les trouver dans le cerveau des porcs atteints de la MH. En y regardant de plus près, ces assassins amicaux ne semblaient pas si amicaux. On les trouvait souvent à côté des neurones et ils produisaient activement des protéines utilisées pour tuer d’autres cellules. Les chercheurs ont mené des recherches biochimiques supplémentaires pour découvrir que les lymphocytes T n’agissaient pas en loups solitaires, mais plutôt comme une équipe coordonnée d’assassins. En d’autres termes, ils étaient armés et dangereux tout en se mêlant aux neurones civils – une recette pour le désastre !

Les lymphocytes T cytotoxiques ne sont normalement pas capables de pénétrer dans le cerveau, alors comment y sont-ils parvenus ? Dans des conditions normales, le cerveau est protégé des cellules immunitaires périphériques, comme les lymphocytes T cytotoxiques, par une structure appelée la barrière hémato-encéphalique. La barrière hémato-encéphalique est comme un mur géant autour de tous les vaisseaux sanguins du cerveau qui empêche les cellules immunitaires d’entrer dans le cerveau – à moins qu’elles ne soient invitées. Et cela a posé une question clé : qui invitait ces lymphocytes T dans le cerveau ? L’équipe s’est concentrée sur la microglie, la cellule immunitaire résidente du cerveau. Elles sont connues pour produire des signaux qui donnent aux lymphocytes T une sorte de permis moléculaire pour entrer dans le cerveau. Cependant, ces permis ne sont généralement accordés qu’en cas d’urgence pour combattre les infections cérébrales.

Qui a laissé la porte d’entrée ouverte ?

Les chercheurs ont analysé les signaux libérés par la microglie qui pourraient agir comme un permis pour l’entrée des lymphocytes T. Ils ont identifié un signal appelé CCL8 qui circulait, et qui est bien connu pour attirer les lymphocytes T dans le cerveau. Pour approfondir cette découverte, ils se sont tournés vers des modèles murins de MH, qui ne montrent pas l’entrée des lymphocytes T dans le cerveau. Les scientifiques ont découvert que lorsque les cellules cérébrales de souris atteintes de MH étaient génétiquement modifiées pour produire du CCL8, des lymphocytes T commençaient soudainement à apparaître dans leur cerveau.

De plus, l’apparition de ces lymphocytes T semblait aggraver la perte neuronale dans le cerveau de la souris. Ces expériences ont fourni des preuves supplémentaires que le CCL8 ouvrait la porte aux lymphocytes T cytotoxiques et que ce processus pouvait accélérer la MH dans les modèles animaux.

Pour tester si cette voie pouvait être ciblée thérapeutiquement, ils ont utilisé des anticorps pour lier et neutraliser le CCL8 dans un modèle murin. Ce traitement a inversé l’entrée des lymphocytes T dans le cerveau de la souris, fermant efficacement la porte aux lymphocytes T cytotoxiques. Bien que ce ne fût pas un objectif majeur de l’étude actuelle, cela indique des pistes thérapeutiques potentielles pour de futures recherches.

Une nouvelle image de la maladie ?

Cette étude soulève d’importantes questions sans réponse. L’une d’elles est de savoir pourquoi la microglie libère du CCL8 en premier lieu, attirant des lymphocytes T cytotoxiques potentiellement dangereux dans le cerveau. Les scientifiques n’ont pas directement étudié cela, mais une possibilité est que la protéine huntingtine extra-longue produite dans les cellules cérébrales des personnes atteintes de la MH soit mal identifiée comme étrangère par le système immunitaire, déclenchant une réponse inflammatoire. Une autre possibilité est que, parce que les lymphocytes T produisent une protéine huntingtine étendue tout comme les cellules cérébrales, la mutation de la MH pourrait perturber leur comportement. À ce stade précoce, cependant, le déclencheur exact n’est pas clair.

Une deuxième question est de savoir si cette voie pourrait être ciblée pour une thérapie. Bien que les expériences de l’équipe chez la souris aient montré que le blocage du CCL8 réduisait l’entrée des lymphocytes T dans le cerveau et que cela réduisait les dommages neuronaux, ces résultats sont encore préliminaires. De plus, on ne sait pas si une approche similaire fonctionnerait chez l’homme. De manière optimiste, cependant, il convient de noter que de nombreux inhibiteurs de CCL8 existent actuellement et sont utilisés pour traiter le VIH et certains types de cancer. Comme pour de nombreuses découvertes précoces, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer si le blocage du CCL8 réduit l’entrée des lymphocytes T dans le cerveau, ou même si les lymphocytes T sont destructeurs dans le cerveau humain atteint de la MH.

Enfin, cette étude nous rappelle que la façon dont nous modélisons une maladie façonne ce que nous sommes capables de voir, et ce que nous pourrions manquer. En se tournant vers les porcs, les chercheurs ont découvert une nouvelle couche de biologie qui pourrait aider à définir le rôle du système immunitaire dans la MH. Les modèles qui reflètent mieux le cerveau humain sont une étape importante vers la transformation de cibles prometteuses en traitements.

Résumé

• Les scientifiques ont utilisé un modèle porcin de la maladie de Huntington pour cartographier l’évolution des populations de cellules cérébrales au cours de la maladie.
• Les porcs ont montré des schémas qui ressemblent plus étroitement au cerveau humain que les modèles murins traditionnels.
• Comme prévu, les neurones ont été perdus et les cellules de soutien comme les astrocytes et la microglie ont augmenté.
• Les chercheurs ont également fait une découverte inattendue : des lymphocytes T cytotoxiques « intrus » à l’intérieur du cerveau, qui produisaient des protéines pouvant endommager les neurones.
• Les cellules immunitaires du cerveau (microglie) libéraient un signal appelé CCL8, recrutant efficacement les lymphocytes T dans le cerveau.
• Lorsque les scientifiques ont modifié génétiquement les cellules cérébrales de souris pour produire du CCL8, les lymphocytes T sont entrés dans le cerveau et ont aggravé la perte neuronale, suggérant que cette voie pourrait accélérer la maladie.
• Le blocage du CCL8 a réduit l’entrée des lymphocytes T, suggérant une stratégie thérapeutique possible, bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour comprendre si cela s’applique aux humains.