Va-t-on enfin obtenir ce PET qu’on attend depuis toujours ?

Les chercheurs sur la maladie de Huntington attendent avec impatience un nouveau PET. Non, pas un chiot, un chaton, ni même une tortue de compagnie, mais un traceur PET pour visualiser la protéine huntingtine (HTT) chez des sujets vivants. PET signifie tomographie par émission de positons, une technique d’imagerie capable de cartographier la concentration et la répartition des protéines dans le cerveau de personnes vivantes. L’imagerie PET utilise un produit chimique radioactif sûr, injectable, appelé traceur ou ligand, conçu pour se lier à une protéine spécifique dans le cerveau. Les traceurs PET de l’amyloïde bêta existent depuis des décennies et ont été un élément crucial de la recherche clinique et des traitements de la maladie d’Alzheimer.

La CHDI Foundation, une fondation biomédicale à but non lucratif spécifiquement dédiée aux traitements de la maladie de Huntington (MH), a mené la charge pour développer un traceur similaire pour la MH, conçu pour se lier aux formes mutées de la protéine HTT. Deux articles récents de CHDI, en collaboration avec des chercheurs belges, évaluent le ligand PET le plus prometteur à ce jour.

Qu’est-ce qu’un traceur PET exactement, et comment ça marche ?

Un traceur PET est un composé conçu pour se lier à une cible spécifique (ici, la protéine HTT) afin qu’elle puisse être visualisée. Le traceur est marqué avec un isotope radioactif, une version instable d’un élément chimique qui émet des radiations. Revenons une seconde à ton cours de chimie du lycée (sinon, passe directement à la section suivante — on ne te jugera pas).

Pendant le processus de désintégration radioactive, l’isotope du traceur libère des positons qui entrent rapidement en collision avec des électrons provenant des atomes des tissus environnants. Cette collision détruit chacune des particules et convertit leur masse combinée en énergie sous forme de rayons gamma. Un scanner PET possède un anneau de détecteurs qui captent les rayons gamma, puis un algorithme informatique convertit le signal en une image 3D montrant l’emplacement précis et l’abondance de la protéine cible dans le cerveau. Ça a l’air très compliqué, mais c’est vraiment génial.

Attends, les radiations, ce n’est pas mauvais pour toi ?

Eh bien, ça dépend… nous sommes tous exposés chaque jour à de faibles niveaux de radiation. Ces expositions incluent la radiation provenant de l’environnement, comme les minéraux présents dans le sol ou l’eau, ou d’activités comme prendre l’avion ou faire une radiographie dentaire. Ces faibles niveaux de radiation ne sont pas nocifs. La plupart des pays disposent d’agences de réglementation qui fixent des limites d’exposition sûres pour protéger la population, car on sait que des niveaux élevés d’exposition aux radiations peuvent être très dangereux.

Les traceurs radioactifs utilisés en imagerie PET sont conçus pour avoir une durée de vie très courte, donc ils ne présentent pas de danger pour le patient. Les traceurs les plus courants utilisent le fluor-18, qui reste suffisamment longtemps pour créer une image dans le cerveau, mais se désintègre rapidement ensuite. La radiation du traceur a presque entièrement disparu de l’organisme en 24 heures. C’est important pour garder le patient et ses proches en sécurité.

Pourquoi a-t-on besoin d’un traceur PET pour la maladie de Huntington ?

Tout comme les traceurs PET de l’amyloïde ont révolutionné l’approche clinique du traitement et de la prise en charge de la maladie d’Alzheimer, on s’attend à ce qu’un traceur PET pour HTT fasse la même chose pour la MH. Actuellement, il existe des moyens de calculer la quantité de protéine HTT dans des fluides corporels, comme le liquide céphalo-rachidien qui baigne le cerveau et le plasma (une partie du sang), mais il n’existe aucun moyen de visualiser directement les amas de protéine HTT, appelés « agrégats », dans le cerveau vivant. Les agrégats de HTT s’accumulent dans le cerveau à mesure que la maladie progresse et sont la cible de nombreux nouveaux traitements médicamenteux ; comprendre combien il y en a et si un médicament modifie cela aidera au développement de traitements pour la MH.

Un traceur PET fiable montrerait l’emplacement précis et l’intensité des agrégats toxiques de HTT chez une personne vivante. Avec autant de nouveaux traitements médicamenteux conçus pour diminuer les niveaux de la protéine HTT mutée ou empêcher la formation d’agrégats de HTT, l’imagerie PET offrira un moyen direct de tester l’efficacité de ces traitements dans le cerveau, et précisément où ils agissent. En plus, cela permettra aux médecins de sélectionner les personnes les plus susceptibles de convenir à un essai clinique spécifique, et permettra aux chercheurs de suivre comment les agrégats de HTT correspondent aux symptômes et aux résultats de la maladie.

Où en est-on ?

Au cours de la dernière décennie, CHDI a piloté un programme complet pour relever les défis liés au développement d’un traceur PET pour HTT. HDBuzz avait déjà abordé ce sujet en juillet 2025, et nous avions promis une mise à jour dès que nous aurions plus de nouvelles — c’est aujourd’hui !

Dans cette étude de 2025, un traceur PET appelé CHDI-180R, qui avait été largement caractérisé chez des souris modèles de la MH et chez des singes, a enfin été testé chez des humains vivants. Malheureusement, ce traceur a été jugé inadapté aux études cliniques, principalement en raison d’un manque de spécificité pour la protéine HTT toxique et d’une faible reproductibilité lorsqu’il était testé deux fois chez la même personne. D’autres versions de CHDI-180R ont été développées, mais n’ont pas fait mieux que l’original.

Fin 2025, une nouvelle classe de traceurs a été identifiée sur la base d’une structure moléculaire différente. Les performances de l’un de ces nouveaux traceurs, appelé CHDI-385, ont fait l’objet de deux articles publiés plus tôt cette année, en collaboration avec le même groupe belge.

Qu’ont montré les études ?

Dans la première étude, le traceur PET (qui utilise le fluor-18) a été testé chez des souris modèles de la MH et a montré une augmentation de la liaison spécifique à la protéine HTT toxique par rapport aux traceurs précédents. Cela signifie qu’il n’apparaissait que dans le cerveau des souris Huntington et pas chez une souris témoin qui ne porte pas le gène de la MH. Le traceur fonctionnait aussi chez de jeunes souris MH, qui avaient des niveaux très faibles de la protéine toxique. Cette partie de l’étude est pertinente, car un traceur sensible pourrait aider à identifier des personnes qui sont au début du processus de la maladie.

En plus, le nouveau traceur PET semblait stable, était retenu dans le cerveau, mais pouvait aussi être éliminé. C’était similaire à ce qu’ils avaient observé avec leurs traceurs initiaux. Ces caractéristiques sont importantes pour s’assurer que le traceur reste dans le cerveau suffisamment longtemps pour se lier spécifiquement à sa cible, tout en s’éliminant des cibles non spécifiques. Cependant, ce nouveau traceur a été le premier à être plus cohérent lorsqu’ils l’ont testé plusieurs fois chez le même animal. Les chercheurs ont montré que les images PET issues de tests répétés chez la même souris étaient presque identiques, indiquant une excellente reproductibilité — une caractéristique qui leur avait échappé dans leur étude précédente.

Dans la deuxième étude, le groupe a testé comment le nouveau traceur PET se répartissait dans l’ensemble du corps et quelle quantité de radiation l’organisme absorbait après l’injection. À l’aide d’un logiciel conçu pour calculer des doses de radiation optimales chez l’humain, les chercheurs ont montré que leur traceur PET principal pouvait être administré plusieurs fois au cours d’une année tout en restant en dessous du seuil maximal déterminé par les agences de réglementation aux États-Unis et en Europe.

Alors, quelle est la suite ?

Comme mentionné plus haut, un traceur PET pour HTT changera la donne pour la prise en charge clinique de la MH. Mais obtenir ce PET qu’on attend dépendra au final de la façon dont le nouveau traceur PET fonctionne chez des sujets humains.

Tous les signes suggèrent que CHDI-385 est le candidat le plus prometteur identifié à ce jour, mais la prochaine étape sera de tester ce traceur dans une étude clinique pour voir s’il fonctionne aussi bien chez l’humain. Les chercheurs restent prudents et évitent d’être trop optimistes, compte tenu des déceptions passées, mais on n’a jamais été aussi proches sur ce point.

Résumé

• Les scientifiques se rapprochent d’un traceur PET capable de détecter la protéine huntingtine (HTT) toxique dans le cerveau vivant.
• L’exposition aux radiations des traceurs PET est faible et de courte durée, et les premières données suggèrent qu’une utilisation répétée est sûre.
• Un traceur fonctionnel permettrait aux chercheurs de voir où les agrégats de HTT s’accumulent et de les suivre au fil du temps.
• Un nouveau traceur (CHDI-385) montre une forte spécificité, sensibilité et reproductibilité dans des études chez la souris.
• Les traceurs précédents ont été moins efficaces qu’on l’espérait, donc les tests chez l’humain seront le vrai facteur déterminant pour savoir si celui-ci fonctionne.
• Si cet outil réussit, il pourrait accélérer le développement de médicaments et améliorer les essais cliniques dans la MH.