HD2026 Symposium biennal Milton Wexler – Jour 2

Nous revoilà pour le jour 2 du Symposium biennal Milton Wexler 2026 à Boston (Massachusetts), avec la Huntington’s Disease Foundation. Les présentations scientifiques d’aujourd’hui ont couvert un large éventail de sujets, de l’instabilité somatique et des biomarqueurs cliniques à l’intelligence artificielle (IA) et au comportement de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH.. C’est parti !

S’appuyer sur la génétique humaine de la MH pour étudier les modificateurs de la réparation de l’ADN

Ce matin démarre avec des présentations axées sur la génétique de la MH et sur la façon dont les machines de réparation de l’ADN influencent l’apparition puis la progression des symptômes chez les personnes atteintes de MH. La première intervenante était Vanessa Wheeler, dont les recherches portent sur certaines machines moléculaires qui alimentent l’instabilité somatique — le processus par lequel le nombre de CAG peut augmenter avec le temps dans certaines cellules. Même si l’instabilité somatique peut sembler être une idée nouvelle, Vanessa commence par nous rappeler qu’elle a une longue histoire dans le domaine de la MH, dès peu après la cartographie du gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 en 1993. À mesure que les outils et les jeux de données se sont développés, nous comprenons aujourd’hui beaucoup mieux comment ce processus contribue à la MH.

Vanessa et d’autres ont étudié comment des variations génétiques en dehors du gène de la MH, qui influencent les symptômes — appelées modificateurs génétiques — peuvent influencer les niveaux d’instabilité somatique. En partant d’abord des données humaines, ils se sont ensuite tournés vers des souris modèles de MH pour mieux comprendre le mécanisme, et ont identifié des gènes qui augmentent ou diminuent le taux d’instabilité. C’est un travail important pour déterminer 1) ce qui alimente ce processus dans la MH, et 2) lesquels de ces gènes pourraient être de bonnes cibles médicamenteuses pour ralentir la MH.

Un modificateur qui s’est démarqué dans ce travail est ATAD5. Chez des souris dépourvues d’ATAD5, l’équipe de Vanessa a observé une plus grande stabilité des répétitions CAG. C’était vrai à la fois dans le foie et dans le striatum, une région profonde du cerveau touchée dans la MH. Ensuite, ils ont fait de la génétique assez sophistiquée, en créant des souris dépourvues de plusieurs modificateurs. Il s’avère qu’ATAD5 agit indépendamment d’autres machines de réparation de l’ADN plus souvent étudiées, comme un modificateur appelé FAN1. Un autre gène modificateur qu’ils ont examiné est LIG1. Ce modificateur influence l’instabilité, mais il aide aussi les cellules à survivre ; ce n’est donc probablement pas une bonne cible médicamenteuse.

L’une des cibles les plus en vue dans le domaine de la MH est MSH3 — c’est la cible que Latus et Loqus23 poursuivent, comme nous l’avons entendu hier. On sait bien que MSH3 favorise l’instabilité de manière générale, mais le moment exact où cela se produit au cours de la vie d’une personne atteinte de MH est moins clair. Pour étudier cela, Vanessa a supprimé MSH3 à différents moments de la vie de souris modèles de MH. Plus MSH3 était supprimé tôt, meilleur était l’effet : ralentissement de l’instabilité, réduction des amas toxiques d’HTT et meilleur contrôle des gènes activés/désactivés. Cela suggère que les médicaments ciblant MSH3 devraient être essayés tôt dans la MH.

Comme d’autres, Vanessa s’intéresse aussi au fragment HTT1a et à la façon dont il est produit. Il s’avère que les souris dépourvues de MSH3 produisent aussi moins d’HTT1a. Il semble que cela se produise parce que des répétitions CAG plus longues entraînent davantage d’HTT1a ; ainsi, ralentir l’instabilité influence la quantité d’HTT1a produite.

L’équipe de Vanessa développe aussi de nouvelles façons de mesurer les répétitions CAG, cellule par cellule. Ces nouveaux outils sont importants dans la recherche sur la MH : les généticiens les plus pointus ont des avis tranchés sur les raisons pour lesquelles une méthode peut poser problème par rapport à une autre. Utiliser plusieurs approches peut nous donner davantage confiance dans les données.

Modificateurs génétiques des symptômes psychiatriques, moteurs et cognitifs dans la MH

Ensuite, nous avons écouté Qingqin Li, qui étudie elle aussi les modificateurs génétiques de la MH. Il s’agit de différences génétiques en dehors du gène de la MH qui peuvent influencer le moment où les symptômes commencent ou la façon dont ils progressent. Qingqin s’intéresse à la manière de relier les données génétiques aux informations cliniques sur la MH, afin de comprendre ce qui sous-tend des symptômes spécifiques et de trouver des cibles médicamenteuses qui nous aident à traiter les différents aspects de la MH.

Pour cela, il nous faut des données génétiques ; Qingqin et son équipe séquencent donc les génomes complets des participants d’Enroll-HD. Cela représente plus de 20 000 échantillons, chacun étant lié (de façon anonyme) à un participant de l’étude, ainsi qu’à toutes ses données d’évaluation clinique. Environ 14 000 de ces échantillons seront aussi analysés encore plus en profondeur, afin de séquencer précisément le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Ce n’est pas simple, car de longues répétitions CAG peuvent perturber de nombreuses méthodes de séquençage de routine.

Qingqin et son équipe ont toutes sortes d’astuces d’analyse dans leur manche, et avec toutes ces données en main, ils commencent maintenant à se plonger dans les tendances. Ils examinent quels marqueurs génétiques suivent globalement les symptômes de pensée, d’humeur et de mouvement de la MH. Ils sont allés encore plus loin pour voir quels gènes influencent le moment du diagnostic et l’apparition de symptômes spécifiques, comme l’irritabilité et l’apathie. Certaines têtes connues sont apparues dans cette analyse, notamment les gènes FAN1 et MSH3.

En plus des gènes pris individuellement, Qingqin et son équipe ont examiné des réseaux entiers de gènes qui pourraient fonctionner en parallèle pour entraîner différents signes de la MH. En plus des réseaux de gènes liés à la réparation de l’ADN, ils voient des liens avec des gènes qui régulent la façon dont les protéines sont surveillées et envoyées vers les « poubelles » de la cellule. Par rapport aux études précédentes reliant génétique et symptômes, cela représente une nouvelle piste pour la recherche sur la MH.

Pour comprendre comment la génétique est liée aux différents aspects de la MH, il nous faut d’énormes jeux de données afin de garantir une puissance statistique suffisante, ainsi que de nombreux scientifiques pour les examiner sous différents angles et avec une multitude de techniques mathématiques. Nous sommes reconnaissants envers des chercheurs sur la MH comme Qingqin, qui plaident pour que les scientifiques travaillent ensemble et créent des consortiums afin d’analyser de grands jeux de données.

La troisième roue qui fait avancer la MH

Après Qingqin, nous avons écouté James (Jim) Gusella, une figure majeure du domaine de la MH. Jim a décrit deux des moteurs clés de la MH : 1) avoir un gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 avec une répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH étendue, et 2) l’expansion somatique de la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH au cours de la vie. Son exposé portait sur un potentiel troisième moteur de la MH : d’autres modificateurs génétiques susceptibles d’influencer le moment où les symptômes commencent. Jim a invité le public à se rappeler qu’il en existe beaucoup, et qu’ils peuvent avoir peu à voir avec le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 ou les voies de réparation de l’ADN qui alimentent l’expansion des CAG. En réalité, nous ne savons pas encore exactement comment ces modificateurs « troisième roue » pourraient agir !

Jim souligne que toutes les cellules du cerveau ne sont pas touchées de la même façon par la MH ; cela pourrait donc nous donner des indices sur la manière dont ces modificateurs moins étudiés fonctionnent. Un gène qu’il a mis en avant est TCERG1, un modificateur identifié dans une GWAS récente (une étude approfondie de milliers de génomes de MH). TCERG1 a été décrit à l’origine il y a plus de 20 ans comme un modificateur des signes et symptômes de la MH. Fait intéressant, comme le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, TCERG1 possède aussi une séquence répétée, dont la longueur semble compter pour son influence dans la MH. Chez les personnes qui portent déjà le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 étendu, des répétitions plus longues dans TCERG1 semblent conduire à des signes et symptômes de la MH plus précoces.

Un autre modificateur potentiel est MED15, un composant d’une énorme machine moléculaire appelée Mediator, qui aide à contrôler quels gènes sont activés ou désactivés. Certaines modifications du code génétique de MED15 semblent faire commencer les symptômes de la MH encore plus tôt. MED15 est aussi une protéine contenant des répétitions (on voit un motif, non ?!) et possède une répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH, tout comme HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Cette fois, le lien entre la génétique de MED15 et les symptômes de la MH était un peu plus complexe dans l’analyse expliquée par Jim, mais il semble là encore y avoir une forme d’influence de MED15 sur la MH.

Jim a mis en avant plusieurs autres modificateurs potentiels qui pourraient agir à des endroits inattendus, comme entre différentes copies d’ADN, dans les mitochondries productrices d’énergie, ou avec des partenaires de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH.. Jim est un autre scientifique de premier plan dans la MH qui valorise le partage et les retours sur des données préliminaires ; ces analyses sont donc encore en cours, mais elles pourraient nous donner des indices sur la « troisième roue » impliquée dans la MH !

Suivre la réparation de l’ADN dans des systèmes vivants

Ensuite, nous avons écouté Judith Praena-Fernandez, qui nous a parlé de son travail visant à développer de meilleures façons de détecter l’activité de réparation de l’ADN qui alimente l’instabilité somatique dans un modèle murin de MH. Si l’expansion somatique semble importante pour déterminer quand les signes et symptômes de la MH peuvent commencer, tout ce processus se déroule sur une très longue période chez les personnes, ce qui le rend difficile à suivre et à surveiller pour les scientifiques. C’est un obstacle pour les thérapies qui espèrent ralentir l’instabilité somatique : comment saura-t-on si elles fonctionnent ?

Judith et son équipe travaillent à trouver de nouvelles façons de mesurer la réparation de l’ADN comme indicateur indirect pour suivre l’expansion des répétitions CAG. Leur méthode s’appelle URSA, pour « unscheduled DNA repair synthesis » (synthèse de réparation de l’ADN non programmée). Ils utilisent des lettres d’ADN spéciales qui servent de balises pour marquer quand et où la réparation de l’ADN se produit dans différents modèles de MH, en commençant par des cellules en culture.

Ils ont constaté que le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 lui-même est fortement réparé dans des modèles de MH, et ont confirmé que MSH3 joue un rôle important dans ce processus. En quittant les modèles de MH, ils ont ensuite appliqué cette nouvelle approche à des échantillons de sang humain, avec un grand succès ! Puis ils sont revenus aux souris modèles de MH, en effectuant encore plus de vérifications pour s’assurer que leur approche fonctionnait. Ils ont constaté que le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 étendu était le gène le PLUS réparé chez ces souris, et que cela se produisait dans la partie du gène qui contient les lettres d’ADN répétées CAG.

Judith et son équipe espèrent que cette nouvelle technique pourra être utilisée pour suivre l’activité de réparation de l’ADN qui conduit à l’expansion somatique du nombre de CAG dans le gène HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Au final, nous avons besoin de méthodes comme celle-ci pour les futurs essais cliniques, afin d’évaluer si les médicaments qui tentent de ralentir ce processus fonctionnent.

Une nouvelle façon de sortir les déchets d’HTT de la cellule

La dernière présentation de la session sur les modificateurs était celle d’Asa Petersen, qui étudie une protéine appelée SIDT2 et son lien avec la MH. Asa explore différentes façons d’envoyer HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 à la poubelle cellulaire, en se concentrant sur un processus appelé autophagie. Elle s’intéresse à une forme particulière d’autophagie qui cible le matériel génétique.

Il s’avère que SIDT2 se fixe à la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH dans le message génétique de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, et semble pouvoir aider à l’envoyer à la poubelle cellulaire, réduisant le nombre d’amas toxiques d’HTT. Chez les personnes atteintes de MH, on trouve généralement moins de protéine SIDT2 dans le striatum (la région cérébrale la plus vulnérable dans la MH) que chez les témoins. La SIDT2 présente semble se retrouver piégée dans des amas, ce qui suggère qu’elle ne fonctionne peut-être pas correctement pour débarrasser les cellules du cerveau des déchets moléculaires.

Pour approfondir ces résultats dans les cellules, Asa et son équipe se sont tournées vers des souris modèles de MH. Leurs résultats in vivo étaient similaires : les souris MH ont moins de SIDT2 fonctionnelle et davantage d’amas toxiques d’HTT. Augmenter SIDT2 semblait améliorer ces signes de MH dans ces modèles. Reste à voir si cela pourrait être une bonne cible médicamenteuse, mais comme l’a commenté le public, c’est une bonne chose d’avoir un nouvel acteur sur l’échiquier de la baisse d’HTT.

Nouvelles techs et nouvelles analyses dans la recherche de biomarqueurs de la MH

Notre présentation suivante venait de Niels Skotte, qui a proposé une nouvelle façon d’aborder les biomarqueurs de la MH. Un biomarqueur est simplement quelque chose que l’on peut mesurer, par exemple dans le sang ou par imagerie, pour comprendre jusqu’où la MH a progressé, ou si un médicament fonctionne. Il y a eu une explosion enthousiasmante de thérapies en développement, mais il reste difficile de mesurer les changements cérébraux avec précision et de manière non invasive. C’est essentiel, car à mesure que les essais cliniques avancent, nous aurons besoin de moyens de confirmer que les nouveaux médicaments atteignent leurs cibles et protègent le cerveau chez les personnes atteintes de MH.

Le travail de Niels propose de mesurer plusieurs biomarqueurs en même temps dans le liquide céphalo-rachidienLiquide céphalo-rachidien Un liquide clair produit par le cerveau, entourant et soutenant le cerveau et la moelle épinière. (LCR, ou CSF en anglais), et d’utiliser des modèles mathématiques pour comprendre ce que cela signifie lorsqu’ils évoluent de concert. Cela peut potentiellement offrir une vision plus détaillée à la fois de la progression de la MH et des effets d’une thérapie expérimentale.

Nous disposons d’une mine de données sur la biologie de la MH. Les analyses « omiques » à grande échelle examinent, de façon globale, les changements qui surviennent dans les protéines, l’ARN, les lipides (graisses), et plus encore. Comme les niveaux de protéines sont relativement stables, Niels se tourne vers des analyses de « protéomique » pour trouver des biomarqueurs de la MH. Il note que des candidats biomarqueurs actuels comme PENK et NfL peuvent aussi changer dans d’autres maladies et lors de lésions cérébrales, ce qui peut compliquer l’analyse et l’interprétation des niveaux mesurés. Mais lorsque ces deux marqueurs sont analysés ensemble, ils sont encore meilleurs pour suivre l’évolution de la MH.

Niels s’appuie là-dessus en ajoutant HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, PENK et NfL à la même analyse, et en appliquant plusieurs technologies de pointe pour mesurer leurs niveaux dans le LCR. Il utilise des échantillons et des données d’une grande étude de LCR humain appelée HDClarity. Différentes technologies semblent mieux fonctionner pour différents biomarqueurs. En combinant statistiques et technologies de mesure des niveaux de protéines, Niels et ses collègues peuvent cartographier quelles approches sont les meilleures selon les contextes, et comment elles se complètent pour correspondre au mieux à ce que nous savons du nombre de répétitions CAG et du stade de la MH.

En dehors des suspects habituels comme HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, PENK et NfL, Niels a examiné d’autres protéines connues pour être impliquées dans la biologie de la MH, afin de voir à quel point elles suivent la longueur des CAG et d’autres scores liés à l’âge et à la charge de la maladie. Des études comme celles-ci génèrent une TONNE de données, difficiles à passer au crible pour un humain. Mais maintenant, nous avons des outils d’IA qui peuvent nous aider à obtenir des informations et à repérer des tendances. Niels utilise toutes sortes de nouvelles astuces d’IA pour mieux comprendre toutes ces données de biomarqueurs.

L’IA peut-elle nous aider à résoudre la maladie de Huntington ?

Ensuite, nous avons écouté Steve Finkbeiner, qui nous a parlé de toutes les nouvelles façons d’utiliser des outils et des plateformes d’IA pour tenter de répondre à des questions de recherche biomédicale pertinentes pour le domaine de la MH. Steve pense que l’une des raisons pour lesquelles il est si difficile de développer de nouveaux médicaments via des essais cliniques est la complexité de la biologie humaine. Steve travaille avec l’IA depuis plus longtemps que beaucoup de scientifiques — plus de 13 ans ! — et il a le sentiment que l’IA peut vraiment nous aider à avancer vers des solutions pour la MH.

Il y a des années, Steve et son équipe ont développé une forme de microscopie robotisée : une façon de prendre des images de cellules individuelles et de surveiller leur santé sur de longues périodes, en réponse à différents médicaments et stimuli. Cela leur permet d’étudier un grand nombre de conditions et de variables.

En utilisant ces systèmes, son groupe a montré que des répétitions CAG étendues influencent la santé des cellules, tandis que retirer HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 peut en réalité améliorer leur santé. En utilisant l’IA pour analyser les changements de forme, de taille et de complexité des cellules, ils ont vu que les cellules avec CAG étendus grossissaient, tandis que les cellules sans HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 rétrécissaient ! Ils peuvent aussi prendre des données « omiques » sur de grands ensembles d’ARN et de protéines et utiliser l’IA pour identifier des motifs dans ce qui change au fil du temps dans des cellules MH, en trouvant des schémas qu’il serait difficile pour des humains de repérer.

Steve explique que les algorithmes d’IA de « deep learning » contiennent des couches d’unités mathématiques qui collaborent pour accomplir différentes fonctions. C’est ainsi que l’IA peut regarder une image et identifier qu’il s’agit d’un chat, d’une fleur, ou peut-être d’un rédacteur d’HDBuzz en train de manger un hot-dog. En partenariat avec Google, Steve et son équipe ont pu alimenter un algorithme d’IA de deep learning avec des images de cellules, afin d’identifier des motifs dans la façon dont les cellules changent au fil du temps dans différents contextes de maladie.

La MH provient toujours du même gène, mais des maladies comme la SLA peuvent avoir différentes causes génétiques ou survenir « sporadiquement » — sans cause connue. En utilisant des cellules en culture qui modélisent la SLA, Steve a étudié différentes formes de SLA pour rechercher différentes « signatures » susceptibles de définir les formes génétiques et sporadiques. Contrairement à l’œil humain, l’IA peut distinguer les cellules SLA des cellules témoins, quel que soit le type de SLA modélisé par les cellules. Cela suggère qu’il existe une « signature » de la SLA dans les cellules, un motif qu’un humain n’aurait pas pu facilement identifier seul.

En remontant la piste avec d’autres outils d’IA, ils ont identifié les caractéristiques indiquant qu’une cellule était affectée par la SLA. Il semblait s’agir d’un défaut de la membrane autour du noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN), l’enveloppe qui maintient l’ADN si important et la machinerie nucléaire séparés du reste de la cellule.

Steve nous montre d’autres exemples de l’utilité de l’IA en anatomopathologie : aider à identifier des caractéristiques de maladie dans les tissus, voire à diagnostiquer une maladie. L’IA était remarquablement précise, souvent aussi bonne qu’un anatomopathologiste expert. Cela suggère que les outils d’IA peuvent être utiles pour apprendre davantage à partir de tissus humains. Un autre exemple de l’utilité de l’IA en médecine est de repérer des caractéristiques subtiles de maladies distinctes qui se ressemblent beaucoup. Par exemple, il peut être difficile de distinguer la « maladie de ParkinsonMaladie de Parkinson Une maladie neurodégénérative qui, comme la MH, implique des problèmes de coordination motrice avec démence » de la « démence à corps de Lewy » car elles ont des caractéristiques très similaires dans les tissus. Mais les outils d’IA peuvent le faire !

Steve décrit un « microscope pensant » capable de mener des expériences dans des boîtes de cellules avec un minimum d’intervention humaine. Grâce à l’activation par la lumière, il peut se focaliser jusqu’au niveau de cellules individuelles, stimuler ou traiter certaines cellules, puis utiliser l’IA pour analyser les données en temps réel et décider des étapes suivantes. Waouh !

Questions ouvertes sur la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15

Ensuite, c’était au tour de Rachel Harding, rédactrice chez HDBuzz ! Elle a commencé par encourager les scientifiques présents à envisager d’écrire pour HDBuzz. Nous cherchons toujours des chercheurs passionnés par la MH pour nous aider à faire parvenir les nouvelles découvertes à nos lecteurs.

Rachel est biologiste structurale et étudie la forme des protéines et leurs schémas de repliement. Elle avait pour mission de donner un aperçu des questions actuelles que les scientifiques se posent sur la structure de la huntingtine et son rôle dans les cellules, ainsi que sur les systèmes qui maintiennent l’équilibre des protéines. Quelles questions restent en suspens, et comment les scientifiques de la MH peuvent-ils collaborer pour y répondre ? Elle a récapitulé un récent atelier de la HDF consacré à la structure et à la fonction complexes de la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. Même définir la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 elle-même, avec ses nombreux fragments et ses façons de se replier et de s’agréger, est complexe.

Rachel a parlé de certaines grandes questions sur lesquelles les scientifiques travaillent dans ce domaine : que fait la huntingtine ? Quelles formes d’HTT sont nocives ? Quelles parties coordonnent des activités particulières dans la cellule ? Et surtout, quelles formes ou quelles parties de la huntingtine devrions-nous viser avec des médicaments ? Rachel a aussi noté que la MH est une maladie où les niveaux de nombreuses protéines se déséquilibrent. Parfois, le contexte dans lequel on étudie la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 peut influencer les résultats, et des résultats obtenus avec des approches différentes peuvent être totalement opposés !

Étant donné que le domaine s’est récemment beaucoup focalisé sur l’instabilité somatique, Rachel s’intéresse à ce que cela signifie réellement pour la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 lorsqu’il y a de très grandes expansions de répétitions CAG dans le gène de la MH. Par exemple, si une cellule gagne 500 répétitions CAG dans le gène de la MH au fil du temps, est-ce que la cellule fabrique vraiment cette ÉNORME protéine ?

Rachel nous rappelle aussi que les entreprises actives dans la MH ciblent la huntingtine sous de nombreux angles : les fragments visés par ces thérapies expérimentales, l’approche pour l’éliminer, et les modes d’administration des médicaments. À l’heure actuelle, la grande majorité des approches thérapeutiques ciblent l’ADN ou l’ARN, de sorte que la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 elle-même est produite en quantités beaucoup plus faibles.

En tant que biologiste structurale, Rachel s’intéresse au développement de moyens de cibler HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 étendue au niveau de la protéine. Dans ce but, son équipe met au point des « degraders » et des outils qui la ciblent non pas avec des « marteaux génétiques », mais avec des attaques finement ajustées, fondées sur une compréhension détaillée de la forme et de la fonction de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15.

Les protéines polyQ aident à contrôler des réseaux de gènes

Ensuite, Joanna Wysocka a parlé des répétitions CAG dans d’autres protéines et de la façon dont elles se sont développées et maintenues au cours de l’évolution. Elles sont assez abondantes dans les facteurs de transcriptiontranscription la premiere étape de la fabrication d’une protéine à partir de la recette stockée dans un gene. La transcription est le mécanisme suivant lequel une copie d’un gène est fabriquée à partir de l’ARN, ce messager chimique semblable a l’ADN., des protéines qui coordonnent les interrupteurs génétiques on/off dans les cellules.

Dans des gènes autres que HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, les répétitions CAG peuvent conduire à une maladie lorsqu’elles s’étendent. Un gène que Joanna met en avant est FOXP2, qui possède plus de 40 répétitions CAG dans son code génétique normal. Comme pour HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH dans FOXP2 code aussi une région polyQ au sein de la protéine, une séquence de l’acide aminé glutamineGlutamine Bloc de construction d’acides aminés qui se répète trop souvent au début de la protéine huntingtine mutante (Q).

À l’autre extrémité de cette molécule protéique se trouve une section spéciale où l’ADN peut se lier, aidant la protéine à contrôler quels gènes sont activés ou désactivés. Lorsque le domaine de liaison à l’ADN est perturbé, la protéine FOXP2 fonctionne mal et forme des amas. Certaines de ses propriétés peuvent être restaurées lorsque la région polyQ est coupée. C’est aussi vrai pour d’autres protéines qui régulent quels gènes sont activés ou désactivés.

La façon dont ces protéines contenant des polyQ font la navette entre leur travail dans le noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) et leur présence dans ces amas est aussi contrôlée par des « décorations » chimiques sur les protéines. Ajouter ces décorations peut « expulser » des protéines comme FOXP2 de l’ADN et les envoyer dans des amas, modifiant leur fonctionnement.

Cela peut sembler demander beaucoup d’efforts aux cellules, mais ce système hautement modulable est essentiel pour garantir que les gènes soient activés et désactivés précisément quand ils en ont besoin. C’est particulièrement important pour des organismes complexes comme les humains ! Ces données suggèrent que les polyQ pourraient être importantes pour l’évolution d’espèces dotées de cerveaux et de systèmes nerveux complexes, comme l’être humain, mais Joanna rappelle que ce n’est qu’une idée qu’elle explore — un concept difficile à prouver !

Joanna change ensuite de sujet pour nous expliquer pourquoi cela compte pour la MH. Ajouter des domaines de liaison à l’ADN à des fragments d’HTT avec de longues séquences de Q peut empêcher la formation d’amas toxiques ! Cependant, cet effet de sauvetage s’affaiblit de plus en plus à mesure que la longueur de Q augmente.

Suivre les amas d’HTT

La dernière présentation de la journée vient de Xin Zhang, qui étudie comment l’agrégation des protéines peut stresser les cellules — considérée par beaucoup comme un moteur clé de la MH. Les scientifiques disposent de différentes façons de définir les types d’amas protéiques, selon leur apparence, leur dissolution dans des détergents, leurs partenaires dans la cellule et ce qui les entoure. Les protéines se comportent aussi différemment dans des cellules vivantes que dans des tubes à essai, et il existe différents outils chimiques pour comprendre les protéines agrégées dans ces deux contextes.

Xin et son équipe développent des outils spécialisés utilisant la lumière et des marqueurs chimiques pour mieux définir le type et la forme des amas protéiques (agrégats). Certains de ces outils permettent à son équipe d’observer la formation d’amas en temps réel et dans des cellules vivantes, afin de mieux définir leur localisation et leur taille.

Ces expériences chimiques très techniques peuvent aussi aider à définir la forme, l’adhésivité, l’état chimique et d’autres caractéristiques des agrégats. Xin peut ensuite utiliser ses outils pour surveiller ce qui se passe lorsque les cellules sont stressées ou lorsque des médicaments sont administrés pour dissoudre des amas protéiques responsables de maladies.

Ces outils pourraient être utiles aux scientifiques de la MH qui étudient l’agrégation d’HTT, pour investiguer la protéine et suivre les effets des interventions. Même si les détails de ce travail dépassent beaucoup de scientifiques de la MH dans la salle (nous compris !), nous sommes ravis que des chimistes expérimentés réfléchissent à la MH !

Dernier jour de HD2026 demain

Voilà pour HD2026 aujourd’hui. Nous serons de retour demain pour la dernière journée de cette réunion, avec des infos sur de nouvelles frontières de la recherche sur la MH, davantage d’éclairages sur la protéine HTT1a et beaucoup d’autres nouvelles avancées scientifiques qui alimentent de nouvelles idées de médicaments et de futurs essais cliniques.

Résumé des points clés :

• L’expansion somatique des CAG reste un axe majeur de la recherche sur la MH, avec de nouveaux travaux sur le rôle de modificateurs de la réparation de l’ADN, notamment MSH3, ATAD5 et FAN1. Des études chez la souris suggèrent que cibler MSH3 plus tôt pourrait avoir l’impact le plus important pour ralentir l’expansion et les changements en aval liés à la MH.
• La génétique révèle d’autres moteurs de la MH au-delà de l’expansion des CAG elle-même. Des analyses à grande échelle des données d’Enroll-HD relient la variation génétique à des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques spécifiques, tandis que des modificateurs comme TCERG1 et MED15 pointent vers des mécanismes de maladie au-delà des voies de réparation de l’ADN bien connues.
• De meilleurs biomarqueurs pourraient aider les chercheurs à savoir plus tôt si les médicaments expérimentaux fonctionnent. De nouvelles approches incluent la mesure de l’activité de réparation de l’ADN comme indicateur indirect de l’expansion somatique et la combinaison de plusieurs biomarqueurs du LCR, tels que HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, PENK et NfL, afin de construire une image plus complète de la progression de la maladie et des effets des traitements.
• L’IA devient un outil de plus en plus puissant pour donner du sens à la biologie complexe de la MH. Les chercheurs utilisent l’IA pour analyser d’énormes jeux de données de biomarqueurs, identifier des signatures subtiles de maladie dans les cellules et les tissus, et même développer des « microscopes pensants » capables d’analyser des expériences et d’adapter leurs actions en temps réel.
• Il reste des questions fondamentales sur la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH., et de nouvelles façons de les aborder. Les chercheurs travaillent à comprendre quelles formes d’HTT sont nocives et devraient être ciblées sur le plan thérapeutiquethérapeutique traitements, tandis que de nouveaux outils chimiques sont développés pour dégrader précisément HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et suivre comment les protéines polyQ étendues se forment et se comportent dans les cellules.