EHDN 2026 – Partie 1 : quelle est la suite dans le pipeline thérapeutique de la maladie de Huntington ?

Avec plus de 1 300 personnes venues du monde entier réunies à Cracovie, en Pologne, pour le Congrès de recherche clinique 2026 du Réseau européen de la maladie de Huntington (EHDN), il y avait de quoi discuter ! Des essais cliniques testant déjà des traitements potentiels aux découvertes qui pourraient façonner les médicaments de demain, la réunion a montré à quel point la recherche sur la maladie de Huntington (MH) est active partout dans le monde. La Dre Rachel Harding de HDBuzz était sur place pour entendre les dernières avancées scientifiques de première main et te raconter les développements passionnants, les discussions importantes et les questions encore ouvertes qui façonnent l’avenir de la recherche sur la MH.

Quelle est la suite pour la recherche sur la MH ?

Si les médicaments déjà en essais cliniques font souvent la une, un énorme travail se fait en coulisses pour développer et affiner la prochaine génération de traitements. Les scientifiques découvrent de nouvelles façons dont la MH endommage les cellules, identifient des cibles médicamenteuses potentielles et mettent au point des outils ingénieux pour tester si leurs idées pourraient fonctionner.

Beaucoup de ces approches sont encore testées sur des cellules ou des animaux, donc elles sont encore loin de devenir des traitements pour les personnes atteintes de la MH. Mais elles donnent un aperçu de ce qui pourrait arriver ensuite.

Empêcher l’allongement de la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH

La MH est causée par une séquence étendue de lettres d’ADN C-A-G dans le gène huntingtine. Depuis des décennies, les scientifiques savent que ces répétitions peuvent continuer à s’allonger dans certaines cellules tout au long de la vie, un processus appelé expansion somatique. Ce qui est devenu beaucoup plus clair ces dernières années, c’est à quel point ce processus pourrait être important pour alimenter la MH.

De grandes études génétiques, appelées études d’association pangénomique (GWAS), ont identifié des différences dans des gènes de réparation de l’ADN qui influencent le moment où les symptômes de la MH commencent et la façon dont la maladie progresse. Ces découvertes ont mis l’expansion somatique sous les projecteurs comme une cible prometteuse pour de nouveaux traitements visant à empêcher la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH de s’allonger.

Les scientifiques ont identifié plusieurs protéines impliquées dans la réparation de l’ADN qui influencent ce processus. Même si la réparation de l’ADN protège normalement notre matériel génétique, une partie de cette machinerie peut, par inadvertance, rendre la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH étendue encore plus longue. À l’EHDN, des chercheurs ont partagé les progrès réalisés pour transformer ces découvertes en traitements potentiels.

MSH3 : une cible prometteuse se précise

MSH3 est l’une des protéines de réparation de l’ADN qui attire beaucoup d’attention. Réduire son activité pourrait aider à ralentir l’expansion des CAG, ce qui pourrait retarder une partie des dommages causés par la MH.

Caroline Benn, de LoQus23 Therapeutics, a présenté des travaux sur LQT-23, une petite molécule expérimentale conçue pour cibler MSH3. Chez des souris MH, LQT-23 a réduit l’expansion somatique de manière dose-dépendante. Autrement dit, augmenter la dose du médicament a entraîné une réduction plus importante de l’expansion des répétitions. L’équipe se prépare à passer aux tests cliniques, avec l’espoir de commencer des études chez des volontaires sains en 2027. Un atout de LQT-23 est qu’il est développé sous forme de comprimé oral à prendre une fois par jour — potentiellement bien plus simple que des traitements qui doivent être administrés directement dans le cerveau ou le liquide rachidien.

Jang-Ho Cha a présenté des données d’une autre entreprise, Latus Bio, mettant en avant une stratégie différente pour cibler la même protéine. Leur traitement expérimental, LTS-201, utilise un virus modifié pour délivrer des instructions génétiques qui réduisent la quantité de MSH3 produite dans les cellules du cerveau. L’idée est d’obtenir une diminution durable de MSH3 après un seul traitement. Chez des souris MH, l’approche a réduit l’expansion des CAG, tandis que des études chez des primates non humains ont montré que le traitement pouvait atteindre des structures cérébrales profondes.

Ce sont des étapes encourageantes, mais aucune des deux approches n’a encore montré qu’elle pouvait ralentir la MH chez l’humain. Le prochain défi sera d’établir si le ciblage de l’expansion somatique, en toute sécurité, apporte un bénéfice significatif aux personnes atteintes de la MH. Les deux entreprises espèrent lancer des essais cliniques l’an prochain.

Trouver d’autres points faibles dans la réparation de l’ADN

MSH3 n’est pas la seule protéine impliquée dans ce processus. Tom Massey a présenté des recherches sur PMS1, une autre protéine de réparation de l’ADN liée à l’expansion somatique. Son équipe a montré que réduire l’activité de PMS1 peut ralentir l’expansion des CAG dans des modèles de laboratoire. Fait intéressant, PMS1 semble accélérer l’expansion plutôt que d’en être la cause principale. Cela pourrait en faire une cible médicamenteuse attractive, surtout si son activité peut être réduite sans perturber d’autres fonctions importantes qu’elle remplit dans la cellule.

Pendant ce temps, Claire Pimblett a présenté des travaux sur FAN1, une protéine de réparation de l’ADN qui peut protéger contre l’expansion des CAG. Sa recherche a exploré comment différentes parties de FAN1 influencent cet effet protecteur, notamment la façon dont elle travaille avec d’autres protéines de réparation de l’ADN.

Ensemble, ces études aident les scientifiques à comprendre la machinerie moléculaire complexe qui contrôle l’expansion des CAG. Plutôt qu’une seule cible possible, les chercheurs mettent au jour plusieurs façons différentes d’intervenir.

Comment savoir si on bloque l’expansion somatique ?

Il y a un hic avec les traitements conçus pour ralentir l’expansion des CAG : comment savoir s’ils fonctionnent ? L’expansion somatique se produit progressivement, et mesurer directement les changements peut être difficile. Attendre des années pour voir si les répétitions CAG s’allongent plus lentement n’est pas vraiment pratique au début du développement d’un médicament.

Verónica Inés Brito a présenté une approche inventive qui pourrait aider à résoudre ce problème. Au lieu de mesurer l’expansion des CAG elle-même, son équipe a développé une méthode pour détecter l’activité de réparation de l’ADN au niveau du gène huntingtine étendu. L’idée est que les cellules portant des répétitions étendues subissent davantage d’activité de réparation. En mesurant cette activité, les chercheurs pourraient détecter des changements beaucoup plus tôt. La méthode a distingué les cellules avec des répétitions CAG étendues de celles qui n’en ont pas et a réagi à des inhibiteurs de MSH3, ce qui suggère qu’elle pourrait être utile pour tester des traitements potentiels ciblant l’expansion des répétitions. De façon encourageante, l’équipe a aussi détecté des signaux pertinents dans des cellules sanguines de personnes atteintes de la MH.

Une autre présentation venait de Mustafa Mehkary, rédacteur chez HDBuzz et doctorant dans le laboratoire de Christopher Pearson. Il a décrit une approche sensible pour mesurer l’expansion des répétitions CAG à partir d’ADN trouvé dans le liquide céphalo-rachidienLiquide céphalo-rachidien Un liquide clair produit par le cerveau, entourant et soutenant le cerveau et la moelle épinière. (LCR), le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière. Cette méthode permet de tester beaucoup d’échantillons en même temps, et les répétitions observées dans le LCR suivaient celles du cerveau — vraiment impressionnant !

Ces outils sont encore en cours de développement, mais ils pourraient, à terme, rendre beaucoup plus facile l’évaluation de la capacité de nouveaux traitements à atteindre leurs cibles. Et c’est majeur. De meilleures façons de mesurer la biologie peuvent aider les chercheurs à décider quels médicaments potentiels méritent d’aller plus loin.

La huntingtine cache-t-elle plus qu’il n’y paraît ?

Si la réparation de l’ADN a attiré beaucoup d’attention, les chercheurs trouvent aussi de nouvelles façons de s’attaquer à la huntingtine elle-même. La MH est causée par une modification du gène huntingtine qui entraîne la production d’une forme nocive de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH.. Mais la biologie n’est pas aussi simple qu’un gène produisant une protéine. Les scientifiques ont découvert que le gène huntingtine étendu peut aussi produire un message moléculaire plus court qui code un fragment de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. appelé HTT1a. Cela pourrait contribuer aux effets toxiques de la MH.

Aikaterini Papadopoulou a présenté des recherches visant à déterminer si la réduction spécifique de HTT1a pourrait améliorer des changements liés à la maladie. En utilisant un traitement expérimental ciblant l’ARN chez des souris MH, les chercheurs ont réduit les niveaux de HTT1a et observé moins d’amas de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH., ainsi que certaines améliorations de l’activité des gènes. Fait intéressant, certains effets semblaient plus marqués que lorsque la huntingtine de pleine longueur était ciblée dans ce modèle de souris.

Ces résultats soulèvent des questions importantes sur les formes de huntingtine que les futurs médicaments devraient cibler. Cependant, les résultats présentés proviennent d’expériences chez la souris, et davantage de travaux sont nécessaires pour comprendre comment ils pourraient s’appliquer à l’humain.

Regarder au-delà de la huntingtine

Un autre thème émergent était la recherche de protéines qui influencent la MH sans être directement impliquées dans l’expansion des CAG.

Mahmoud Pouladi a présenté des travaux sur MED15, une protéine impliquée dans la régulation des gènes activés ou désactivés. MED15 a aussi été identifié dans des GWAS comme un gène qui influence l’âge d’apparition des symptômes de la MH, tout comme MSH3. Réduire MED15 dans des modèles de souris MH a amélioré certains signes et symptômes de la MH. Curieusement, certaines mesures d’accumulation de la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. ont augmenté alors même que d’autres caractéristiques liées à la maladie s’amélioraient.

C’est un rappel utile : la biologie de la MH suit rarement un scénario simple. Un changement qui semble inquiétant sous un microscope peut s’accompagner d’améliorations ailleurs, et les chercheurs doivent comprendre l’ensemble du tableau. Malgré tout, ces résultats suggèrent que MED15 pourrait être une autre cible thérapeutiquethérapeutique traitements potentielle si les données continuent d’être prometteuses.

Aider les cellules à sortir les poubelles

L’une des conférences plénières du congrès a été donnée par le scientifique Aaron Ciechanover, lauréat du prix Nobel, qui a contribué à révéler comment les cellules identifient et détruisent les protéines indésirables. Les cellules disposent d’un système de recyclage sophistiqué appelé système ubiquitine-protéasome. Les protéines destinées à être détruites sont marquées par une petite molécule appelée ubiquitine, signalant qu’elles doivent être dégradées.

Cette machinerie a inspiré de nouveaux types de médicaments, notamment les PROTACs et les colles moléculaires, qui peuvent inciter les cellules à se débarrasser de certaines protéines. Pour la MH, l’intérêt est évident : et si nous pouvions convaincre les cellules de détruire sélectivement la huntingtine nocive ?

Ces approches en sont encore à leurs débuts pour la MH, et la conférence plénière n’était pas la présentation d’un nouveau traitement de la MH. Mais elle a montré comment des découvertes fondamentales sur le fonctionnement des cellules peuvent ouvrir des voies entièrement nouvelles pour le développement de médicaments.

De nombreux chemins vers le même objectif

L’ampleur de la recherche présentée à l’EHDN nous donne de nombreuses raisons d’être prudemment optimistes. Du ralentissement de l’expansion des CAG à la lutte contre la huntingtine nocive, en passant par de nouvelles façons de protéger les cellules du cerveau, les scientifiques explorent plus d’approches pour traiter la MH que jamais auparavant.

Toutes ces idées n’arriveront pas en clinique, et il reste encore beaucoup de travail. Mais chaque découverte apporte de nouveaux éclairages, et la diversité des approches est encourageante. Il n’existe pas encore de solution miracle pour la MH, mais avec des chercheurs du monde entier qui s’attaquent à la maladie sous tant d’angles différents, le pipeline paraît de plus en plus prometteur.

Résumé

• Lors de l’EHDN 2026, les scientifiques ont partagé une gamme variée de traitements potentiels de la MH, encore en cours de développement au laboratoire.
• Cibler des protéines de réparation de l’ADN comme MSH3 et PMS1 pourrait aider à ralentir l’expansion des répétitions CAG, un processus clé que l’on pense être un moteur de la MH.
• D’autres gènes identifiés dans de grandes études de génétique humaine, comme MED15, sont explorés plus en profondeur et pourraient aussi représenter de nouvelles cibles médicamenteuses.
• De nouvelles approches pour cibler la huntingtine nocive et exploiter la machinerie de recyclage de la cellule offrent d’autres possibilités de traitement.
• De meilleurs outils pour mesurer les changements liés à la maladie pourraient accélérer le développement de médicaments, mais davantage de recherche est nécessaire avant que ces approches n’arrivent en clinique.