EHDN 2026, partie 2 : quelles sont les dernières nouvelles des essais cliniques sur la maladie de Huntington ?

Plus de 1 300 chercheurs, cliniciens, représentants de l’industrie et membres de la communauté Huntington se sont réunis à Cracovie, en Pologne, pour le congrès de recherche clinique 2026 du réseau européen sur la maladie de Huntington (EHDN). La Dre Rachel Harding, d’HDBuzz, était sur place pour recueillir les dernières avancées en direct. Dans la partie 1 de notre couverture d’EHDN, on a exploré la prochaine génération de traitements potentiels encore en développement en laboratoire. Cette fois, on se penche sur les médicaments déjà testés chez des personnes atteintes de la MH. Il y avait beaucoup à dire, entre des premiers résultats encourageants, de nouveaux essais qui démarrent et des résultats décevants qui nous rappellent pourquoi des tests cliniques rigoureux sont essentiels. Voici un aperçu de quelques-unes des grandes actualités.

Réduire la production de huntingtine

L’un des plus grands axes de développement de médicaments pour la MH consiste à abaisser la huntingtine, la protéine responsable de la maladie lorsque ses instructions génétiques contiennent une répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH trop longue. Mais tous les traitements qui abaissent la huntingtine ne fonctionnent pas de la même façon. Certains visent à réduire sélectivement la version anormale et nocive de la huntingtine tout en préservant la protéine normale, qui joue des rôles importants dans nos cellules. D’autres abaissent les deux versions à la fois. Les chercheurs explorent aussi la possibilité de cibler soit la huntingtine complète, soit HTT1a, une version plus courte qui pourrait également contribuer à la MH.

La façon dont ces médicaments atteignent leur cible varie aussi. Certains sont administrés directement dans le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière par injection rachidienne, d’autres nécessitent une chirurgie pour délivrer des thérapies géniques dans le cerveau, et certains sont développés sous forme de comprimés à prendre par voie orale. Chaque approche présente des avantages et des défis potentiels, et les chercheurs cherchent à comprendre quelles stratégies pourraient offrir les plus grands bénéfices tout en minimisant les effets indésirables.

Brezosiran : l’interférence ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. progresse

L’une des annonces les plus marquantes est venue de Sarah Tabrizi, qui présentait au nom d’Alnylam et a partagé les plans visant à faire passer le brezosiran directement en essai de phase 3 pivot en 2027, suite à des premiers résultats cliniques encourageants. Le brezosiran, anciennement connu sous le nom d’ALN-HTT02, utilise l’interférence ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines., ou ARNi, pour abaisser la production de huntingtine. Fait important, le brezosiran cible les instructions ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. à la fois pour la huntingtine complète et pour HTT1a, une molécule d’ARN plus courte qui pourrait elle aussi contribuer aux effets nocifs de la MH.

Le brezosiran est administré dans le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière par injection rachidienne. Il utilise la technologie C16 d’Alnylam, qui attache une petite molécule graisseuse pour aider le traitement à pénétrer et à se propager dans les cellules cérébrales. Les premiers résultats cliniques ont montré une baisse de la huntingtine anormale allant jusqu’à environ 64 % dans le liquide céphalo-rachidienLiquide céphalo-rachidien Un liquide clair produit par le cerveau, entourant et soutenant le cerveau et la moelle épinière. (LCR), et le médicament présente pour l’instant un profil de sécurité encourageant. Le traitement est conçu pour avoir des effets durables, ce qui pourrait permettre des injections aussi peu fréquentes que deux fois par an.

Ces résultats suggèrent que le brezosiran fait ce pour quoi il a été conçu : abaisser la huntingtine. Cependant, on ne sait pas encore si cela se traduira par une amélioration des symptômes ou un ralentissement de la progression de la maladie. L’essai de phase 3 prévu sera une étape importante pour répondre à ces questions.

VO659 : cibler la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH anormale

Scott Schobel, de VICO Therapeutics, a présenté les dernières avancées concernant VO659, un oligonucléotide antisens (ASO) conçu pour cibler la répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH anormale présente dans le message ARNARN Substance chimique proche de l’ADN, qui compose le ‘message’ des molécules que les cellules utilisent comme copies de travail des gènes, lors de la fabrication des protéines. de la huntingtine. Contrairement aux traitements qui abaissent à la fois la huntingtine normale et anormale, VO659 vise à réduire préférentiellement la version nocive à répétition CAGrépétition CAG Le segment d’ADN, situé au début du gène HD, qui contient la séquence CAG répétée de nombreuses fois, anormalement longue chez les personnes qui développeront la MH étendue. C’est une perspective intéressante, puisque la huntingtine normale remplit des fonctions importantes dans les cellules.

L’essai en cours sur VO659 inclut des personnes atteintes de la MH ainsi que de SCA1 et SCA3, d’autres maladies cérébrales rares causées par des répétitions CAG. Des mises à jour précédentes avaient montré un abaissement de la huntingtine, mais aussi une inflammationinflammation L’activation du système immunitaire, supposée être impliquée dans le processus de la MH rachidienne désagréable lorsque le médicament était administré tous les mois. Schobel a présenté des changements de posologie qui pourraient, à terme, permettre un traitement une ou deux fois par an seulement. Les problèmes de sécurité observés auparavant semblaient moins marqués dans les nouvelles données présentées, bien qu’une surveillance attentive reste indispensable.

Deux comprimés différents pour abaisser la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15

Un autre domaine de recherche passionnant concerne les médicaments pris par voie orale qui modifient la façon dont les cellules traitent l’ARN de la huntingtine. On les appelle des modulateurs d’épissage. Plutôt que de détruire directement l’ARN de la huntingtine, les modulateurs d’épissage modifient la façon dont les instructions de l’ARN sont traitées, provoquant l’élimination ou la dégradation de certaines d’entre elles avant qu’elles ne puissent produire la protéine.

Deux médicaments distincts de cette catégorie ont été présentés à EHDN : le SKY-0515 de Skyhawk et le votoplam (anciennement PTC518) de Novartis. Les deux sont des modulateurs d’épissage oraux, mais sont développés dans le cadre de programmes cliniques distincts.

SKY-0515 : abaisser la huntingtine et la PMS1

Meghan Miller, de Skyhawk Therapeutics, a présenté les dernières avancées sur le SKY-0515, un médicament oral conçu pour abaisser la protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH.. Fait intéressant, le SKY-0515 abaisse aussi la PMS1, une protéine de réparation de l’ADN impliquée dans l’expansion des répétitions CAG au fil du temps. Cela signifie qu’il pourrait potentiellement agir sur deux processus impliqués dans la MH : la production de huntingtine et l’expansion somatique.

Les résultats présentés à EHDN portaient sur environ 15 mois de suivi, avec des tendances encourageantes par rapport aux personnes participant à l’étude observationnelle Enroll-HD. Cependant, ces comparaisons portaient sur un nombre relativement restreint de participants. Pour déterminer si le SKY-0515 ralentit réellement la progression de la MH, une étude plus large est nécessaire, une étude dans laquelle les participants seraient répartis au hasard entre le médicament et un placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas.. C’est dans ce but que le SKY-0515 fait l’objet d’investigations supplémentaires dans le cadre du programme clinique plus vaste FALCON-HD, une étude de phase 2/3 conçue pour évaluer son efficacitéefficacité Une mesure pour savoir si un traitement fonctionne ou pas.

Votoplam : une autre approche orale pour abaisser la huntingtine

Beth Borowsky, de Novartis, a présenté les dernières avancées sur le votoplam, anciennement connu sous le nom de PTC518, un autre modulateur d’épissage oral conçu pour réduire la production de huntingtine. Les résultats de l’étude de phase 2 PIVOT-HD ont montré des réductions d’environ 20 % de la huntingtine anormale aux doses étudiées, ainsi que des données encourageantes sur 2 ans de suivi. Cependant, les chercheurs ont également observé des augmentations du volume ventriculaire cérébral liées à la dose, un résultat d’imagerie qui nécessite une investigation et une surveillance attentives. Le votoplam est désormais évalué dans le cadre du programme de phase 3 INVEST-HD, qui vise à établir si le traitement peut affecter de façon significative la progression de la MH.

Le fait d’avoir deux modulateurs d’épissage oraux différents en développement est encourageant, mais il est important de ne pas présumer qu’ils auront des effets, bénéfices ou risques identiques. Chaque médicament doit démontrer sa propre sécurité et sa propre efficacitéefficacité Une mesure pour savoir si un traitement fonctionne ou pas.

Quand abaisser la huntingtine ne suffit pas

Malheureusement, tous les essais cliniques n’apportent pas les résultats espérés par les chercheurs et les familles. David Hawellek, de Roche, a présenté les résultats de GENERATION HD2, l’essai de phase 2 du tominersen, un ASO qui abaisse la production de huntingtine. Le traitement a réduit les niveaux de huntingtine anormale dans le liquide céphalo-rachidienLiquide céphalo-rachidien Un liquide clair produit par le cerveau, entourant et soutenant le cerveau et la moelle épinière. (LCR) d’environ 30 %, montrant qu’il agissait comme prévu. Les chercheurs ont également observé des changements encourageants au niveau du neurofilament léger (NfL), une protéine libérée lorsque les cellules nerveuses sont endommagées, avec une amélioration des niveaux plus tard dans l’étude.

Cependant, malgré ces signaux biologiques, l’essai n’a pas démontré d’améliorations significatives sur les principaux critères cliniques, notamment la capacité fonctionnelle totale et l’échelle unifiée de la maladie de Huntington (UHDRS) dans sa version composite. C’est décevant, en particulier au vu des espoirs suscités par l’abaissement de la huntingtine. Les améliorations du NfL sont intéressantes et méritent d’être approfondies, mais elles mettent aussi en lumière une distinction importante : des changements dans les marqueurs biologiques, même encourageants, ne signifient pas forcément qu’un traitement ralentit la MH ou améliore la vie des personnes concernées.

Bien que Roche ne poursuive pas le développement du tominersen, ce tout premier essai d’abaissement de la huntingtine chez l’humain continuera à fournir des données et des enseignements pour les futurs traitements et la conception des essais. Des questions demeurent sur le niveau d’abaissement de huntingtine nécessaire, sur la zone du cerveau où cet abaissement doit avoir lieu, sur le moment où le traitement devrait débuter, et sur la nécessité éventuelle d’un suivi plus long pour révéler les bénéfices de certaines approches d’abaissement de la huntingtine.

AMT-130 : des signaux encourageants, des questions importantes

La thérapie génique AMT-130 d’uniQure était un autre sujet majeur de discussion. Contrairement aux médicaments nécessitant des doses répétées, l’AMT-130 utilise un virus modifié pour délivrer des instructions génétiques destinées à abaisser la production de huntingtine sur le long terme. Il est administré directement dans le cerveau lors d’une intervention chirurgicale.

David Margolin a présenté des données de suivi exploratoires issues de participants ayant reçu la dose la plus élevée, en utilisant des tests des symptômes moteurs regroupés sous le nom de Q-Motor. Certaines mesures ont montré des tendances encourageantes sur trois ans par rapport à des groupes externes de personnes atteintes de la MH.

Cependant, le groupe recevant la dose élevée ne comptait que 17 participants, et les comparaisons exploratoires du Q-Motor présentées à EHDN n’étaient pas statistiquement significatives. Fait important, ces comparaisons reposaient sur des témoins historiques plutôt que sur un groupe placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. randomisé et recruté en parallèle. Cela rend plus difficile de savoir si les différences observées reflètent un effet du traitement ou d’autres facteurs.

L’AMT-130 reste un programme important, mais déterminer s’il ralentit réellement la progression de la MH nécessite une interprétation prudente des données.

D’autres façons de s’attaquer à la MH

Tous les traitements ne visent pas à abaisser la huntingtine. La pridopidine, par exemple, est étudiée pour son potentiel à soutenir le fonctionnement et la survie des cellules cérébrales. Michael Hayden a présenté de nouvelles analyses de l’essai PROOF-HD, notamment des résultats chez les participants qui ne prenaient pas certains médicaments bloquant la dopamine.

Ces analyses pourraient aider les chercheurs à comprendre quels facteurs influencent la réponse au traitement, mais les résultats par sous-groupe appellent à une prudence particulière, car les différences entre groupes peuvent compliquer l’interprétation. Le nouvel essai de phase 3 PRECISE-HD offrira une nouvelle occasion de vérifier si la pridopidine apporte un bénéfice clinique significatif.

Parallèlement, les chercheurs explorent aussi des approches de remplacement cellulaire, notamment le programme REGEN4HD. L’idée est de remplacer ou de soutenir les cellules cérébrales endommagées par la MH, plutôt que de cibler directement la cause génétique.

Ces stratégies en sont à différents stades de développement, mais elles rappellent l’importance de ne pas se limiter à une seule façon de traiter la maladie.

Les jeunes contribuent à façonner l’avenir de la recherche sur la MH

L’une des mises à jour les plus importantes est venue de Rachael Scahill, qui a présenté les dernières conclusions de HD-YAS, l’étude Huntington’s Disease Young Adult Study. Cette étude de longue haleine suit des jeunes adultes porteurs de l’expansion du gène de la MH, dont beaucoup sont encore à des années du développement de symptômes visibles. En suivant les changements au fil du temps, les chercheurs espèrent comprendre les tout premiers effets de la MH et identifier les meilleures façons de mesurer l’efficacité des futurs traitements.

Mais un regard plus attentif a révélé une tout autre réalité. Les imageries cérébrales ont montré un rétrécissement du noyauNoyau Une partie de la cellule qui contient les gènes (ADN) caudé et du putamenPutamen Partie du striatum, une région profonde du cerveau, importante pour le contrôle du mouvement qui est précocement affecté dans la MH., deux régions particulièrement vulnérables à la MH, ainsi que des signes précoces d’accumulation de fer. Les chercheurs ont également détecté des changements au niveau des protéines mesurées dans le LCR, notamment une augmentation des niveaux de NfL, un marqueur de dommages aux cellules nerveuses, et une diminution des niveaux de PENK, une protéine liée à la santé de certaines cellules cérébrales.

Ces résultats suggèrent que des changements subtils liés à la MH peuvent être détectés bien avant que les personnes ne ressentent des difficultés importantes dans leur vie quotidienne. C’est particulièrement important alors que les chercheurs réfléchissent au bon moment pour administrer les futurs traitements, idéalement avant que des changements cérébraux importants ne se soient produits.

HD-YAS nous rappelle aussi avec force la contribution essentielle des jeunes à la recherche sur la MH. En se portant volontaires pour des études qui les suivent pendant de nombreuses années, les jeunes adultes issus de familles touchées par la MH aident les scientifiques à comprendre quand la maladie commence à affecter le cerveau, comment mesurer ces changements, et à quel moment les futurs traitements pourraient avoir le plus d’impact.

Comment savoir si un traitement fonctionne vraiment ?

L’une des discussions les plus précieuses d’EHDN ne portait pas sur un médicament en particulier. Elle portait sur la façon dont les essais cliniques sont conçus et sur la manière dont les chercheurs déterminent si un traitement fonctionne.

Jeffrey Long a souligné un défi intrigant : les personnes recevant un placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. dans les essais sur la MH font parfois mieux que ce que les chercheurs pourraient prédire à partir d’études observationnelles comme Enroll-HD. C’est important, car les traitements expérimentaux sont parfois comparés à des groupes témoins historiques ou externes lorsqu’un groupe placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d’ingrédients actifs. L’effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s’ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas. classique n’est pas envisageable ou éthique.

De telles comparaisons peuvent être utiles, en particulier pour les traitements impliquant des procédures complexes comme la chirurgie cérébrale. Mais les différences entre les personnes incluses dans un essai, la façon dont elles sont évaluées et l’évolution de leurs symptômes au fil du temps peuvent rendre les résultats difficiles à interpréter. Le dialogue réglementaire a notamment inclus une présentation d’Elena Hernández Martínez de Lapiscina, de l’Agence européenne des médicaments (EMA, l’équivalent européen de la FDA). Ces échanges ont confirmé pourquoi les essais contrôlés randomisés restent la référence absolue pour établir si un médicament bénéficie réellement aux patients.

Les chercheurs ont également partagé leurs avancées sur les mesures numériques du mouvement, des évaluations cliniques plus sensibles et des marqueurs biologiques susceptibles d’aider à détecter les changements plus tôt. De meilleurs outils de mesure pourraient rendre les futurs essais plus informatifs, en particulier si les traitements doivent débuter avant que des dommages importants ne se soient produits.

Progresser, c’est apprendre de chaque résultat

Le congrès EHDN a montré à quel point le paysage des essais cliniques sur la MH s’est diversifié. Les chercheurs testent des médicaments ciblant l’ARN, des comprimés oraux, des thérapies géniques, des approches cellulaires et des traitements conçus pour soutenir la santé des cellules cérébrales. Certains programmes montrent des signes précoces encourageants. D’autres ont donné des résultats décevants ou soulevé d’importantes questions de sécurité. Les deux font partie du chemin vers le progrès.

On n’a toujours pas de preuve définitive qu’un de ces traitements expérimentaux puisse ralentir la progression de la MH chez un grand nombre de personnes sur le long terme, et des changements prometteurs des biomarqueurs ne garantissent pas de bénéfice clinique. Mais chaque essai mené avec rigueur aide à répondre à des questions sur ce qui fonctionne, ce qui ne fonctionne pas, et ce qui doit changer. Avec davantage d’approches testées, de meilleurs outils pour mesurer leurs effets et l’implication continue de la communauté Huntington, il y a des raisons d’espérer à nouveau alors qu’on continue d’avancer.

Résumé

• Le brezosiran se dirige vers un essai de phase 3 pivot, tandis que VO659, SKY-0515 et le votoplam testent différentes façons d’abaisser la huntingtine nocive.
• Le tominersen a abaissé la huntingtine et amélioré les niveaux de NfL sans démontrer de bénéfice clinique clair, tandis que les résultats encourageants de l’AMT-130 doivent encore être approfondis.
• Les jeunes adultes participant à HD-YAS aident les chercheurs à détecter de subtils changements cérébraux des années avant l’apparition des symptômes, ce qui pourrait orienter un traitement plus précoce.
• De meilleures conceptions d’essais, des mesures plus sensibles et des analyses de données plus intelligentes aident les chercheurs à tirer davantage d’enseignements de chaque essai cliniqueEssai clinique Expériences très soigneusement planifiées, conçues pour répondre à des questions spécifiques sur la façon dont un médicament affecte les êtres humains., que les résultats soient positifs ou décevants.