Conférence 2026 sur les thérapies de la maladie de Huntington – Jour 3

Nous revoilà pour le troisième et dernier jour de la conférence 2026 sur les thérapies de la maladie de Huntington ! La session de ce matin porte sur des avancées scientifiques nouvelles et majeures, dans et hors du domaine de la MH, qui stimulent le développement de thérapies.

Taekjip Ha – Observer la réparation de lADN et les « bulles » de CAG, une molécule à la fois

Pour commencer, Taekjip Ha du Boston Childrens Hospital et de la Harvard Medical School. Il zoome loiiiin à lintérieur des cellules pour observer des molécules individuelles, afin de suivre ce qui se passe dans lexpansion somatique dans la MH.

La première question quil pose est : à quoi se lient les machines de réparation de lADN, en termes de portion du code des lettres de lADN et de sa forme, et que cherchent-elles à réparer ? Ces machines de réparation essaient daider, mais elles peuvent au contraire provoquer lexpansion de la répétition CAG.

Notre ADN est censé saligner comme une fermeture éclair, mais quand la répétition CAG sallonge, elle peut former une « bulle ». Taekjip (TJ) a constitué une collection de bulles CAG de différentes tailles afin détudier quelles protéines sy lient.

TJ utilise des marqueurs lumineux spécialisés pour suivre des machines moléculaires individuelles. Il peut voir comment elles se déplacent le long de différents types dADN, et où elles sarrêtent pour effectuer des réparations. Cela permet à son labo de comparer lefficacité de différentes machines sur différents types de réparations dans les cellules.

Léquipe de Taekjip étudie aussi comment ces machines pourraient plier ou déformer lADN. Ils se demandent comment cette flexion peut être modifiée avec des bulles dADN CAG de formes et de tailles différentes, et selon les machines de réparation qui interviennent pour les corriger.

On sait que de petits changements dans les gènes qui codent ces machines qui plient lADN peuvent influencer le moment où les personnes commencent à présenter des symptômes de la MH. Ces détails très pointus nous aident à mieux comprendre pourquoi de subtiles différences de flexion de lADN pourraient influencer lâge dapparition.

Maintenant, TJ nous montre des vidéos vraiment chouettes de lADN qui se plie et « danse ». Même si on imagine souvent ces molécules comme statiques, elles sont en réalité en mouvement constant, et le mouvement de lADN peut influencer la façon dont il est réparé.

Les bulles ne restent pas non plus en place ; elles peuvent se déplacer le long du brin dADN. TJ et son équipe modélisent aussi cela pour obtenir une vision complète de la réparation au niveau moléculaire.

Léquipe de TJ a aussi inventé une nouvelle façon de « peindre » différentes parties du matériel génétique dans le noyau. Cela permet aux chercheurs de voir à quelle distance se trouvent des codes dADN spécifiques les uns des autres. Cette technologie pourrait servir à suivre les bulles dADN et à mieux comprendre leur rôle dans la MH.

TJ décrit aussi une nouvelle technologie, une meilleure façon de lire la séquence dADN autour de la répétition CAG dans le gène huntingtin. Ces répétitions CAG peuvent être pénibles à mesurer !

Beaucoup des méthodes actuelles pour mesurer le nombre de répétitions CAG ne donnent quune estimation, mais la méthode de TJ peut fournir une lecture bien plus précise. Cette technologie en est à ses débuts, mais ces outils pourraient être super utiles pour mieux comprendre lexpansion somatique en détail.

Alice Stanton – Construire des mini-cerveaux vascularisés pour modéliser la MH

Dans la présentation suivante, Alice Stanton de Harvard/MGH va parler de la modélisation du cerveau humain dans une boîte de culture : une façon de simuler un organe entier en faisant pousser des couches complexes de cellules dans une boîte. Cest une manière détudier la MH qui ressemble davantage à la situation chez lhumain.

Alice commence en nous rappelant quune grande partie du cerveau nest pas composée de neurones : il y a des cellules de soutien, des vaisseaux sanguins et dautres types de cellules tout aussi importants pour un cerveau sain et fonctionnel.

Alice est spécialisée dans la fabrication de tissus bio-ingéniérés qui forment des structures 3D et tentent dimiter des organes réels dans le corps. On les appelle des tissus organisés ou des mini-cerveaux, et ils peuvent être utiles pour étudier les maladies du cerveau et la façon dont des traitements pourraient aider.

Un avantage du système dAlice, que beaucoup dautres modèles de « mini-cerveaux » nont pas, est un réseau de vaisseaux sanguins (vascularisation), qui imite mieux les conditions dans le corps humain. Cela demande une ingénierie spécialisée au labo pour que différents types de cellules puissent sassembler et former des structures biologiques.

Léquipe dAlice part de cellules souches, les amène à devenir de nombreux types cellulaires différents, puis les réunit dans un échafaudage spécial qui imite ce qui se passe dans le cerveau, y compris des couches de cellules ressemblant à une barrière hémato-encéphalique.

Pour vérifier que ces amas cellulaires 3D imitent bien le cerveau humain, Alice et son équipe visualisent tous les types de cellules sur des cartes en forme de globe pour voir exactement où elles se trouvent dans la structure et à quel point elles fonctionnent bien ensemble.

Ils peuvent tester à quel point les neurones sont bien connectés en ajoutant différentes molécules de signalisation et en mesurant lefficacité avec laquelle les signaux électriques et chimiques sont transmis à travers les mini-cerveaux.

Les cellules gliales sont un type important de cellules non neuronales qui soutiennent une bonne réponse immunitaire pour un cerveau en bonne santé. Elles semblent faire leur travail dans les mini-cerveaux dAlice, donc elle pense que ce système pourrait être utile pour étudier des maladies comme la MH, où la glie joue un rôle important quand le cerveau commence à tomber malade.

Ils ont aussi vérifié la formation des vaisseaux sanguins dans ces mini-cerveaux, en les comparant aux vaisseaux sanguins de vrais cerveaux humains de taille normale. La forme, la structure et lorganisation se ressemblent beaucoup, ce qui renforce lidée que ces mini-cerveaux pourraient être un outil utile pour étudier la MH dans une boîte.

Inclure des vaisseaux sanguins dans les approches de modélisation du cerveau en laboratoire est particulièrement important pour comprendre comment différents types de molécules, y compris des médicaments, peuvent passer de la circulation sanguine vers différentes parties du cerveau.

Comme les mini-cerveaux sont formés à partir de cellules souches, léquipe dAlice peut les concevoir en utilisant des cellules souches provenant de personnes atteintes de différentes maladies du cerveau. Elle montre des exemples de modèles de différents types de démence et explique comment chaque système de mini-cerveau reproduit des caractéristiques de chaque maladie.

Cela a été un défi pour les chercheurs sur la MH de reproduire des caractéristiques proches du cerveau dans une boîte, en particulier la vascularisation, dune manière efficace en ressources ; il y a donc un certain enthousiasme à lidée davoir un outil plus affûté dans notre arsenal.

Vincent Dion – Utiliser des nickases CRISPR pour raccourcir des répétitions CAG allongées

Notre prochain intervenant est Alvaro Murillo Bartolome, qui présente des travaux du laboratoire de Vincent Dion à luniversité de Cardiff. Ils essaient de comprendre sils peuvent corriger génétiquement la répétition CAG qui cause la MH, à laide dun système basé sur CRISPR.

Leur approche utilise une molécule qui provoque de petites entailles sur un seul brin dADN au niveau de la répétition CAG. En théorie, cela fera se contracter lADN, parce que lADN, comme des spaghettis, naime pas être cassé.

Bidouiller lADN comme ça comporte beaucoup de risques : potentiellement agrandir les répétitions, introduire des erreurs ailleurs ou dautres effets secondaires. Il faut être absolument sûrs que CRISPR et les autres outils dédition de lADN naggravent pas les choses, donc chaque expérience doit être soigneusement contrôlée.

Pour appuyer ce point, Alvaro a montré (beaucoup !) darticles dautres équipes où des preuves expérimentales ont révélé des préoccupations de sécurité. Ces approches provoquaient des entailles sur les deux brins dADN, alors que leur approche ne cible quun seul brin.

Dans des cellules cérébrales créées à partir de cellules souches, les données dAlvaro suggèrent que leur composé est bien capable de provoquer des contractions de la répétition CAG. Potentiel enthousiasmant ! Mais la vraie magie serait de savoir sils peuvent induire ces contractions chez lanimal. Ils sont donc passés à des souris modèles de la MH.

Ils ont délivré leur molécule qui entaille lADN dans le cerveau de ces souris MH à laide dun virus inoffensif. Normalement, on sattend à voir la répétition CAG sagrandir avec le temps à mesure que les souris vieillissent. Et cest exactement ce quils observent chez les souris qui nont pas reçu le médicament.

Chez les animaux traités avec leur composé (appelé une nickase), ils voient encore certaines expansions, mais ils voient aussi des contractions jusquà des nombres de CAG qui ne causent pas la maladie. Potentiel enthousiasmant ! Mais il vaut la peine de souligner quil y avait encore quelques expansions.

Cette expérience a été réalisée en administrant la nickase avant que les souris MH ne présentent des symptômes. Ensuite, ils ont ajouté leur nickase après que les animaux étaient symptomatiques. Dans ce cas, il y avait encore certaines expansions et certaines contractions.

Ils ont aussi examiné comment le médicament affectait des aspects moléculaires de la MH chez la souris. Dans le striatum, la région du cerveau la plus touchée par la MH, le nombre damas de protéine HTT a fortement diminué chez les animaux traités avec leur molécule qui entaille lADN.

On sait que la MH affecte le « transcriptome », cest-à-dire toute la bibliothèque de messages ARN produits dans un organisme, autrement dit quels gènes sont activés ou désactivés. Dans la MH, cet équilibre se dérègle de plus en plus avec le temps. Les animaux traités avec leur médicament qui entaille lADN présentaient moins de messages génétiques perturbés.

Ils sont ensuite passés à des expériences comportementales : voir si leur médicament qui entaille lADN pouvait améliorer les problèmes de coordination chez des souris modèles de la MH. Les souris traitées avec la nickase se comportaient de façon plus similaire à des animaux sans le gène de la MH, ce qui suggère quil y a un potentiel damélioration du comportement.

Alvaro a souligné un défi majeur pour transposer cette technologie chez lhumain : il faudrait administrer 2 virus distincts, plutôt que le seul quils ont pu utiliser dans les études animales. La crainte est que des quantités plus élevées de virus, même inoffensifs, puissent déclencher une réponse immunitaire.

Pour surmonter cette préoccupation potentielle de sécurité, ils vont tester une approche à 2 virus dans des modèles animaux. La salle bourdonne autour de cette voie thérapeutique prometteuse, et tu peux être sûr quune salle remplie de 450 chercheurs sur la MH va relever le défi !

Gregory L. Verdine – Cibler l« inciblable » en sinspirant de la nature

Après une courte pause café, notre prochain intervenant est Gregory Verdine de Harvard. Il espère nous ouvrir les yeux sur une nouvelle voie de découverte de médicaments. Un objectif ambitieux !

Il commence par définir où se trouvent les cibles thérapeutiques : soit à lintérieur, soit à lextérieur de la cellule. Les cibles à lextérieur de la cellule sont les plus « ciblables », mais ne représentent quenviron 10 % des cibles, alors que 90 % de ce quon veut atteindre se trouve à lintérieur de la cellule. Et, dans lensemble, ces cibles ont été considérées comme « inciblables ».

Gregory demande : comment cibler linciblable ? Il note que beaucoup des innovations médicamenteuses les plus réussies ont imité des choses qui ont évolué naturellement, comme les anticorps et les virus. Ces médicaments efficaces ont été rétroconçus à partir de la nature, puis optimisés pour traiter des maladies.

Pour répondre à cette question, Gregory a regardé ce qui se fait dans la nature. À lintérieur de la cellule, il existe des protéines qui traversent la membrane cellulaire. Fait intéressant, elles ont toutes la même forme : une sorte de spirale appelée hélice alpha.

Pour créer ses propres hélices alpha, Gregory a « agrafé » au niveau moléculaire de petits morceaux de matériel génétique entre eux. Comme preuve de concept (pour montrer que cette approche pouvait fonctionner), il sest dabord attaqué à un gène qui régule différents types de cancers.

Jusquà présent, un candidat principal découvert de cette manière montre des « réponses cliniques extraordinaires ». Il vient de recevoir une procédure accélérée pour un large éventail de cancers entraînés par un gène particulier. Cela pourrait être disponible via la FDA dès 2027 : encourageant !

Gregory entre dans des détails approfondis sur une classe particulière de molécules considérées comme inciblables parce quelles sont très plates. En se tournant vers la nature, il existe pourtant des composés capables de se lier à ces molécules ultra-plates. Et Gregory décortique tout ça.

Les molécules biologiques peuvent être « inciblables » pour différentes raisons, comme la « platitude », la difficulté pour deux molécules de se lier, ou des questions dénergie. Le groupe de Gregory a surmonté beaucoup de ces défis en se tournant vers la nature.

Gregory mène même des expériences inter-espèces dans son rôle au sein de lentreprise LifeMine, où ils décryptent la génétique de champignons pour trouver des avancées visant des cibles « inciblables ».

Maintenant, il passe aux choses sérieuses : la maladie de Huntington ! Quand on ajoute des ASO (un type de médicament génétique) à des cellules, ils se lient à un message ARN et sont reconnus par tout un ensemble de molécules, ce qui conduit finalement à une baisse des niveaux de protéine HTT.

Gregory sintéresse aux multiples interactions du « paquet » ASO et à la façon dont il est lié au niveau moléculaire, dans les moindres détails, afin daméliorer la conception des médicaments.

Ses approches ont le potentiel de contrôler quel gène HTT ces ASO ciblent, par exemple uniquement la copie allongée de HTT. Il donne quelques détails sur lessai de Wave Life Science, qui utilise cette approche pour diminuer uniquement la copie allongée de HTT.

Pour résumer, Gregory dit que tout cela est possible en rétroconcevant ce que la nature a déjà produit.

Aseem Z. Ansari – Petites molécules ciblant des répétitions dADN responsables de maladies

Notre intervenant maintenant est Aseem Ansari du St. Jude Childrens Research Hospital, qui partage ses travaux sur le ciblage des expansions de répétitions. Lui aussi se tourne vers la nature pour trouver de meilleures façons de développer des médicaments contre des maladies.

La plupart des traitements actuels sont conçus pour cibler des protéines et modifier leur fonctionnement. Aseem sintéresse plutôt à des médicaments qui ciblent le matériel génétique (ADN et ARN).

Normalement, les scientifiques conçoivent des médicaments qui ciblent le matériel génétique en utilisant dAUTRES morceaux de matériel génétique fabriqués par lhomme, comme les ASO. Cest efficace, mais cest vraiment pénible à délivrer là où il faut, surtout dans le cerveau ; ces médicaments sont donc souvent administrés par ponction lombaire ou dautres procédures invasives.

Les médicaments à petites molécules sont une approche intéressante à la place. Leur petite taille signifie quils peuvent circuler dans le corps beaucoup plus facilement jusquà lendroit où ils doivent agir, et peuvent être donnés sous forme de comprimés ou dautres formats plus accessibles.

Aseem travaille à fabriquer des médicaments à petites molécules pour des maladies à répétitions comme la MH. Son équipe a étudié une autre maladie à répétitions appelée ataxie de Friedreich, qui survient à cause de lallongement de répétitions GAA.

Ils espèrent créer de petites molécules qui se lient au matériel génétique et à la machinerie cellulaire pour modifier quels gènes sont activés ou désactivés. Leurs médicaments sont en fait deux molécules reliées entre elles pour pouvoir faire 2 tâches : aller au bon endroit et recruter une protéine appelée BRD4, qui régule les interrupteurs génétiques on/off.

Les molécules dAseem peuvent entrer dans des structures liquides (des gouttelettes) dans les cellules, là où se produit la régulation des gènes, ce qui est une bonne nouvelle. Chaque moitié de la molécule en deux parties ne peut pas faire ça seule, mais ensemble, elles peuvent atteindre le bon endroit, embarquer BRD4 au passage et se mettre au travail.

Ils ont testé leur médicament dans différents types de cellules en culture, y compris des cellules de personnes atteintes dataxie de Friedreich. Le médicament semble fonctionner comme prévu et modifier lexpression des gènes. Maintenant, ils veulent appliquer cette technologie et cette approche à dautres maladies à répétitions.

Ils travaillent à cibler les répétitions CTG dans une maladie appelée dystrophie de Fuchs, qui affecte les yeux. Dans différents systèmes modèles en laboratoire, leurs molécules sont capables de modifier lactivation/désactivation des gènes et daider à traiter certaines caractéristiques de cette maladie.

Le brin dADN opposé à une série de répétitions CTG contient en fait une répétition CAG. Aseem veut voir si sa plateforme pourrait être utilisée pour cibler les CAG dans le gène HTT, en particulier le HTT allongé qui possède la série de CAG la plus longue.

Beatriz Osuna – Trans-épissage de lARN pour réparer le message HTT

La dernière présentation avant la pause déjeuner est celle de Beatriz Osuna de Tacit Therapeutics. Cette entreprise a développé une technologie dédition de lARN et la récemment appliquée à la MH. Ils pensent que cela pourrait être une façon intéressante de « corriger » la longue série de CAG dans le gène HTT chez les personnes atteintes de MH.

Leur technologie ARN est emballée dans un virus inoffensif et modifie la façon dont lARN est traité par un type de machinerie cellulaire appelé épissage. Ils utilisent une plateforme basée sur lIA pour cribler un très grand nombre de molécules afin de déterminer quel ARN pourrait être le mieux adapté à une application ou une maladie donnée.

Dans le cas de la MH, ils recherchent des ARN qui pourraient « éditer » le message ARN de HTT, pour réduire le nombre de CAG, ce qui permettrait ensuite de produire la protéine HTT normale sans une expansion aussi importante.

Parmi des dizaines de milliers dARN possibles, léquipe de Tacit a réduit les candidats potentiels en expériences cellulaires à un petit groupe de seulement trois, quils ont ensuite testés dans des modèles murins de la MH.

Ils ont évalué lefficacité de ces molécules à modifier le nombre de répétitions CAG à la fois dans des cellules et chez des souris, en utilisant des lectures génétiques sur mesure au labo. Lune de leurs conceptions moléculaires a montré une bonne édition, réduisant les CAG.

Ils ont examiné lensemble du cerveau des souris traitées et, point important, ont observé de bons niveaux de réparation de lARN dans le striatum, une région profonde du cerveau qui est lune des plus touchées dans la MH.

Non seulement ils ont vu que les messages ARN étaient réparés pour contenir moins de CAG, mais ils ont aussi vu que la protéine HTT produite à partir de ces modèles de messages était réparée, grâce à une décoration moléculaire spéciale ajoutée pendant le processus de réparation.

Le médicament semble sûr et ne pas endommager le cerveau des souris. Il ne modifie pas non plus de façon drastique quels gènes sont activés ou désactivés, ce que Tacit considère comme un bon signe indiquant que leur conception principale a des effets hors cible limités.

Cependant, il y avait certains effets hors cible (quand un médicament modifie dautres voies biologiques), en particulier autour de la façon dont dautres messages ARN sont traités. Tacit nest pas trop inquiet, car ils sont mineurs et ne sont pas censés modifier la fabrication des protéines, donc ils sont prédits comme sûrs.

Tacit est très occupé au labo à tester ses molécules dans différents modèles de MH, ainsi quà mener des études plus robustes pour évaluer la tolérance et la dégradation de ces molécules candidates. On gardera lœil ouvert pour les prochaines mises à jour !

Cest tout pour ce matin. On part déjeuner et se rafraîchir avant de revenir avec des nouvelles de la dernière session de présentations cet après-midi. Reste à lécoute.

Jim Gusella – Nouvelles pistes issues des modificateurs génétiques de lâge dapparition de la MH

La session de cet après-midi (la dernière) portera sur la génétique humaine et les biomarqueurs. Les intervenants parleront de la génétique derrière lapparition des symptômes, et de choses que lon peut mesurer pour suivre la MH et comprendre si les médicaments fonctionnent.

Notre premier intervenant est Jim Gusella de la Harvard Medical School/MGH. Il a joué un rôle majeur dans la découverte du gène de la MH, et souligne que rien de ce travail ne serait possible sans les nombreuses personnes issues de familles touchées par la MH qui ont donné du sang et du tissu cérébral.

Jim nous rappelle les études dassociation pangénomique (GWAS) qui ont aidé à identifier de minuscules changements génétiques pouvant accélérer ou ralentir le moment où les symptômes de la MH commencent. Environ la moitié de ces gènes sont liés à la réparation de lADN, et lautre moitié a des fonctions totalement différentes.

Les études GWAS et dautres découvertes liées à la longueur de la répétition CAG et à la façon dont elle peut entraîner la maladie ont conduit aux théories actuelles sur le rôle de linstabilité somatique dans la MH. Ces découvertes ont directement mené à des idées qui avancent aujourdhui vers des essais cliniques.

On a entendu hier que 150 CAG pourraient être un seuil pour la perte de neurones dans la MH, mais Jim avance que la perte de fonction au sein des circuits, avant la perte cellulaire, est aussi très importante à étudier et à traiter avec des thérapies.

Il note que beaucoup des modificateurs génétiques mis au jour par son groupe et dautres pourraient avoir des effets sur la vitesse dexpansion des répétitions CAG, le seuil de toxicité, les dommages qui surviennent dans les cellules, ou les dommages qui surviennent dans les circuits quand les cellules sont malades ou perdues.

Il partage plusieurs vignettes de son labo : des histoires expérimentales dont il espère quelles mèneront à des réponses à certaines questions du domaine de la MH.

Une question que Jim veut poser concerne le timing des modificateurs génétiques. Quand on analyse des humains et des tissus humains, on observe un instantané dune période de la trajectoire MH dune personne. Il peut être particulièrement difficile de comparer statistiquement des personnes dâges et de stades de MH différents.

Le labo de Jim a développé de nouvelles méthodes statistiques qui aident à tirer le meilleur parti des données humaines dont on dispose, en alignant les groupes et les âges dune manière qui peut identifier de nouveaux modificateurs génétiques plus pertinents à des stades plus précoces ou plus tardifs de la maladie, ou au sein de populations spécifiques de cellules cérébrales.

Une deuxième question que son labo pose est : comment de minuscules variations au sein du gène huntingtin lui-même peuvent-elles modifier lâge auquel les symptômes de la MH commencent ? En appliquant ses analyses avancées, ils trouvent de rares mutations génétiques qui entraînent des changements dans certains symptômes, par exemple le mouvement ou la pensée.

En sappuyant sur une grande richesse de données génétiques humaines, ils peuvent identifier des sous-populations de personnes atteintes de MH (par exemple, des personnes dascendance européenne) qui ont des modificateurs spécifiques influençant soit les changements moteurs, soit le traitement cognitif. Vraiment intéressant pour le développement de médicaments qui cherchent à cibler des aspects spécifiques de la MH.

Une troisième question que le labo de Jim pose est : un modificateur génétique peut-il en affecter un autre ? Des combinaisons de deux minuscules changements génétiques peuvent avoir des effets multipliés sur lâge dapparition des symptômes, ou des conséquences complètement différentes de celles de chaque changement pris isolément.

Jim parle de la nécessité danalyser les combinaisons de différents modificateurs, car les chercheurs ne peuvent pas déduire la fonction des combinaisons à partir de ce que fait chacun séparément. Un vrai casse-tête à démêler !

Une autre question quil peut poser est : peut-on identifier de nouveaux modificateurs génétiques chez des personnes qui ONT un modificateur censé changer leur âge dapparition, mais chez qui ça ne se produit pas ? Étudier les « valeurs aberrantes » (les personnes qui ne suivent pas les courbes statistiques comme prévu) peut révéler de nouvelles voies potentielles et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Par exemple, on sait que des mutations dans un gène appelé PMS1 provoquent généralement une apparition beaucoup plus précoce de la MH, mais pas toujours. Chez ces individus, des méthodes statistiques supplémentaires peuvent être appliquées pour comprendre pourquoi, et remonter à dautres gènes à explorer ; lun deux (BRCA2) apparaît aussi dans le cancer du sein !

Jim souligne quune grande partie de ces données est très récente et doit être approfondie. On adore quand les scientifiques partagent des travaux en cours, pour que dautres puissent se lancer et faire plus dexpériences et de modélisation afin de confirmer !

Qingqin Serena Li Sahar Gelfman – Explorer les données du génome entier pour trouver des indices sur la réparation de lADN

Ensuite, un duo : Qingqin Serena Li de CHDI et Sahar Gelfman du Regeneron Genetics Center vont parler de lanalyse du séquençage du génome entier : lire toutes les lettres du code ADN, y compris les changements génétiques dans les gènes de réparation de lADN.

CHDI pilote l’étude mondiale Enroll-HD, qui suit des personnes atteintes de MH au fil du temps et collecte aussi des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien (dans la sous-étude HDClarity).

Ces études précieuses ont recueilli une énorme quantité de données, ce qui permet maintenant à des scientifiques du monde entier de comparer de près des informations génétiques détaillées avec des informations cliniques détaillées.

Les chercheurs peuvent désormais poser des questions sur la façon dont des « jalons » très spécifiques, comme atteindre un certain niveau de troubles du mouvement ou de symptômes cognitifs, sont liés à des changements génétiques précis.

Le Regeneron Genetics Center a travaillé à confirmer les données GWAS et à aller encore plus loin. En particulier, ils analysent des données provenant de variations génétiques très rares, qui ne se produisent que chez une infime fraction de la population, afin de comprendre leur effet sur lâge dapparition des symptômes de la MH.

Historiquement, cela a été difficile, surtout dans une maladie déjà rare, mais une combinaison de statistiques, de puissance de calcul, dindices issus détudes MH précédentes et dun grand nombre de participants MH volontaires leur permet dexaminer comment certains changements génétiques sont susceptibles dinfluencer les stades plus précoces et plus tardifs de la MH.

Ils étudient aussi les « exosomes », que tu peux imaginer comme des bulles qui transportent de linformation génétique. Ils sont créés et libérés par différents types de cellules, et sont de plus en plus explorés comme biomarqueurs potentiels.

Ce quil faut retenir de ces statistiques et de cette génétique complexes, cest que nous disposons doutils de plus en plus puissants permettant aux scientifiques de la MH dapprofondir la relation entre les gènes et les symptômes observés en clinique.

Ces présentations ont aussi été un rappel important des contributions de la communauté MH à lavancée de la recherche. Sans les familles MH qui participent aux études GWAS et à des études comme Enroll-HD et HD-Clarity, ce que nous savons grâce aux dernières présentations naurait pas été possible. MERCI !

Evan Eichler – Variations structurelles et risque génétique caché

La présentation suivante est celle dEvan Eichler de luniversité de Washington. Il nest pas chercheur sur la MH, mais étudie les variations structurelles dans les gènes : de grands changements comme des délétions et des remplacements de nombreuses lettres, par opposition aux changements dune seule lettre dont les autres intervenants ont parlé.

Ces grands changements (50+ lettres) sont très rares. Evan souligne que beaucoup des technologies utilisées par les chercheurs sur la MH pour détecter des changements dune lettre passent à côté des très grands changements. Bonne nouvelle : de meilleures technologies de séquençage ont été développées pour faire ça plus efficacement.

Le labo dEvan a joué un rôle pour combler les lacunes du projet du génome humain de longue date. Nous en sommes maintenant à un point où, si tu as assez de temps et de ressources, tu peux analyser 99,9 % du génome, et cela continue daugmenter.

Son groupe a récemment élucidé une mutation de répétition de triplets CGG qui cause une maladie rare appelée syndrome de Baratela Scott. Cest un exemple parmi dautres de la façon dont sa technologie peut être appliquée à une analyse individualisée des génomes humains pour des diagnostics ultra-rares.

Ils étudient aussi lhistoire évolutive en utilisant du matériel génétique de primates non humains comme les gorilles, les gibbons et les macaques. Leur objectif global est dutiliser une diversité de matériel génétique animal et humain pour mieux comprendre la richesse de la variation humaine et la façon dont elle entraîne des maladies.

Ils peuvent utiliser cette masse de données pour prendre du recul et examiner les variants structurels (grands changements génétiques) et la façon dont ils diffèrent selon la géographie et lorigine raciale. Un énorme pourcentage des changements génétiques sont de grands changements comme des délétions et des expansions (comme on le voit avec la MH).

Il peut utiliser des données de séquençage détaillées pour remonter le fil et identifier des répétitions génétiques qui représentent des facteurs de risque pour des maladies courantes comme linsuffisance cardiaque, ce qui peut ensuite offrir des explications biologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Une source de ses données est un programme de recherche basé aux États-Unis appelé All of Us, qui a tenté de recruter un groupe extrêmement diversifié dAméricains pour une génétique inclusive et des recherches sur les dossiers médicaux. Les chercheurs ont recherché la diversité sur les plans racial, socioéconomique, géographique et des maladies rares.

Les analyses dEvan ont révélé quil existe des personnes qui ont des répétitions CAG de longueur MH (40+), mais qui nont pas de symptômes et pas dantécédents familiaux de MH. Il pourrait être intéressant détudier pourquoi ces personnes sont si résistantes aux symptômes !

Il peut aussi utiliser ces nouvelles méthodes de séquençage du génome pour découvrir de nouveaux types de répétitions de triplets et déduire de nouveaux variants structurels, de grands changements génétiques auparavant inconnus, qui pourraient causer des maladies rares ou courantes dans certaines populations.

Tout cela est possible parce que les nouvelles méthodes de séquençage génétique peuvent détecter des choses qui étaient auparavant manquées !

Paolo Beuzer – Un test pour suivre lexpansion somatique dans des cellules vivantes

Ensuite, Paolo Beuzer de CHDI. Il va partager des travaux quil mène avec plusieurs collaborateurs sur un nouveau test qui peut aider à étudier lexpansion somatique dans la MH.

Même si lexpansion somatique est un sujet brûlant dans la recherche sur la MH, Paolo souligne quil existe quelques goulots détranglement pour faire avancer cette découverte vers le développement de médicaments.

Une grande partie de notre compréhension de lexpansion somatique provient déchantillons de cerveau post-mortem. Mais on ne peut pas prélever des échantillons de cerveau dans un essai clinique pour tester si un médicament peut modifier lexpansion somatique ! Il nous faut des moyens de surveiller linstabilité somatique chez des êtres vivants, idéalement de façon peu invasive.

Les mésappariements, ces bulles dans lADN qui surviennent souvent avec des CAG allongés, sont réparés avec de nouvelles lettres dADN pour combler les vides quils créent. Paolo suggère quon peut déduire lexpansion somatique en recherchant cet ADN nouvellement synthétisé dans la cellule.

Dans une expérience de preuve de concept, les scientifiques donnent aux neurones un type spécial de lettre dADN, appelé EdU (prononcé E-D-U), quils peuvent mesurer lorsquil est utilisé pour combler ces vides dans les bulles dexpansion du gène HTT.

Cette expérience a été un succès ! Ils pouvaient voir lEdU, mais uniquement dans le gène HTT des cellules modèles de la MH, et pas dans les cellules saines. Le signal devenait plus évident dans les modèles cellulaires MH avec des nombres de CAG de plus en plus longs.

Ils ont aussi regardé où ailleurs lEdU était ajouté dans le génome pendant la réparation. Ils ont trouvé un bon signal dans des points chauds de réparation, ce qui suggère que cette nouvelle approche fonctionnait bien. Paolo et son équipe sont maintenant confiants : ils peuvent voir où la réparation se produit, et donc déduire où lexpansion a eu lieu.

Ensuite, ils ont regardé comment ce signal EdU pouvait changer si différents composants de la machinerie de réparation de lADN étaient bloqués, comme MSH2, MSH3, MSH6 et PMS1 (tous connus pour affecter lâge dapparition des symptômes de la MH). Le signal de réparation du gène HTT était impacté par le blocage de ces gènes, mais les autres points chauds de réparation nétaient pas affectés.

Cest une nouvelle façon intéressante de mesurer la réparation des dommages à lADN. Un point à retenir : il y a beaucoup plus dévénements de réparation réussis que dévénements où la réparation déraille et allonge les répétitions CAG. Bon à savoir : la biologie fonctionne la plupart du temps !

Ils ont aussi travaillé en partenariat avec le labo de Veronica Brito, qui a donné une présentation plus tôt dans cette conférence. Ce système a aussi fonctionné dans les modèles de son labo : ils pouvaient voir la réparation dans certaines cellules sanguines. Cela suggère que des échantillons de sang de personnes atteintes de MH pourraient être utilisés pour suivre lexpansion somatique.

Claudia Langenberg – Multi-omique et IA pour une santé de précision dans la MH

La présentation suivante est celle de Claudia Landenberg, qui occupe des postes à la fois à Londres et à Berlin. Son travail utilise des données à grande échelle, au niveau moléculaire et clinique, pour comprendre les effets de la génétique sur les cellules et les organes dans différentes maladies.

Claudia rappelle que de nouveaux outils nous permettent de relier la génétique à des mesures de santé humaine et à des symptômes à grande échelle, comme jamais auparavant. Cela peut nous aider à diagnostiquer des maladies et à prédire leur évolution.

La science de ces ~10 dernières années est entrée dans sa phase « big data », que lon appelle les « omics ». Nous avons des tonnes de données que des scientifiques malins comme Claudia passent au crible avec des outils informatiques impressionnants pour chercher des tendances et des motifs, afin de mieux comprendre les maladies et, peut-être, développer de nouveaux médicaments.

Lune des plus grandes et meilleures bases de données pour étudier le lien gènes-santé est la UK Biobank. De grandes entreprises pharmaceutiques et des scientifiques universitaires ont analysé ces données pour tenter de trouver des liens. Le problème, cest que la biologie est sacrément complexe, donc les tendances ne sont pas faciles à repérer.

Claudia nous montre un énorme jeu de données où la plupart des maladies nont pas de signaux dans leurs signatures protéiques qui suivent la maladie de façon robuste : cest décevant, mais il y a dautres jeux de données à considérer.

Au lieu de considérer les protéines isolément, ils examinent toutes sortes de mesures : génétique, protéomique et autres données, le tout en combinaison. Cela sappelle une approche multi-omique. Avec des outils dIA, ils peuvent faire ressortir des tendances et des motifs trop compliqués à repérer avec des approches statistiques classiques.

Claudia et son équipe de choc ont appliqué leur analyse pour voir dans quelle mesure ils sont capables de prédire différentes maladies en se basant uniquement sur les signatures de données. Ils ont obtenu des résultats probants avec le myélome multiple, un type de cancer du sang, et étendent leur approche à dautres maladies, dont la MH.

Ce genre danalyse nest possible que grâce aux dizaines de milliers de personnes qui participent aux efforts de collecte de données. Cependant, ces bases de données sont dominées par des personnes dorigine européenne, ce qui signifie que ces tendances pourraient ne pas être vraies pour les personnes dautres origines.

Pour relever ce défi, des efforts sont en cours pour diversifier ces bases de données avec la participation de personnes venant du monde entier. On espère que cela signifie quà lavenir, la recherche sur les liens entre gènes et santé pourra être plus inclusive.

Claudia a appliqué une approche ascendante pour relier des observations symptomatiques très rares à de nouvelles causes génétiques. Elle applique également des méta-analyses qui combinent les résultats de plusieurs études pour obtenir une collection de « big data » encore plus riche.

Et voilà qui clôture la réunion ! Comme toujours, nous sommes impressionnés par la nouveauté et la diversité des idées qui nous rapprochent de traitements pour la MH. Des articles de synthèse suivront, alors reste à lécoute !