Conférence sur la thérapeutique de la maladie de Huntington 2026 – Jour 1

L’équipe HDBuzz a récemment assisté à la 21e Conférence annuelle sur la thérapeutique de la maladie de Huntington (HDTC) à Palm Springs, en Californie. Du 24 au 26 février, nous avons couvert la réunion en direct, en première ligne, partageant les avancées scientifiques de pointe dans le domaine de la recherche sur la maladie de Huntington (MH). Nos articles ont été compilés ci-dessous dans un résumé de l’ensemble de la conférence. Plongeons dans ce qui s’est passé le premier jour !

L’équipe de HDBuzz était ravie de revenir sous le soleil de Palm Springs pour une nouvelle année de science passionnante sur la maladie de Huntington – cette année avec des autocollants !

David Margolin – Mise à jour sur l’AMT-130 d’uniQure

Avant que la réunion ne commence avec ses discussions sur la recherche fondamentale, nous avons écouté David Margolin d’uniQure, qui a partagé des informations sur l’essai en cours testant l’AMT-130. Son objectif sera de montrer comment ils utilisent les statistiques pour réduire les biais dans leur essai.

David commence par un aperçu de l’AMT-130, une thérapie génique réduisant la huntingtine qui est administrée par chirurgie dans le striatum, la partie du cerveau la plus vulnérable à la MH. Il parle des critères qu’ils ont utilisés pour déterminer qui pouvait participer à l’étude et comment elle serait analysée.

Certaines données des personnes ayant reçu l’AMT-130 n’ont pas été comparées à un groupe placebo, mais plutôt à des participants à ENROLL-HD, une étude observationnelle qui suit les personnes atteintes de MH au fil du temps.

uniQure a appliqué des méthodes statistiques aux données, connues sous le nom de « score de propension apparié ». Il s’agit d’une méthode permettant d’apparier les participants à l’essai avec des personnes similaires ne faisant pas partie de l’essai. Ainsi, les personnes de l’essai ont été appariées avec des personnes d’ENROLL qui étaient à un stade similaire de la maladie. L’idée est que cela aidera à réduire la variabilité au sein de l’ensemble de données.

La principale question à laquelle l’étude tentait de répondre était de savoir si l’AMT-130 pouvait aider à ralentir la progression des symptômes de la MH, mesurée à l’aide d’un groupe de tests connus sous le nom de cUHDRS, qui mesure les symptômes moteurs et cognitifs de la MH.

Ce sont des données qu’uniQure a déjà partagées : leur plus grande découverte est que chez les 17 personnes ayant subi la chirurgie il y a environ 3 ans, l’AMT-130 a ralenti (de 60 %) la progression d’une mesure motrice connue sous le nom de Score Moteur Total (TMS).

De plus, le NfL, un biomarqueur qui peut mesurer les dommages aux nerfs, augmente généralement de 10 à 15 %, mais dans cette étude, il a diminué de 8 à 9 %. Une augmentation plus lente du NfL suggère que les cellules cérébrales sont protégées. Exactement ce que nous voulons entendre !

Les personnes qui ont commencé l’étude avec des volumes striataux plus élevés semblaient bénéficier le plus de l’AMT-130, ce qui suggère qu’un traitement précoce pourrait être important. Les critères d’éligibilité étaient très stricts, car les participants devaient être à un stade particulier de la MH, basé à la fois sur les symptômes et les volumes cérébraux, et seulement environ 30 % des personnes dépistées ont participé à l’étude.

Une chose qu’ils n’ont pas pu comparer lors de l’appariement des personnes d’ENROLL-HD était le volume cérébral mesuré par IRM, car ces données ne sont pas collectées dans ENROLL. Pour aider à réduire ce biais, uniQure a appliqué des statistiques d’appariement hautement spécialisées.

Plus les groupes de contrôle et de participants sont étroitement appariés, plus nous pouvons être certains que la progression plus lente est due à l’AMT-130, et non simplement parce qu’ils auraient progressé plus lentement de toute façon.

Ils signalent également avoir recruté et inscrit une nouvelle cohorte de six participants supplémentaires à l’essai qui recevront l’AMT-130.

Bien que la partie la plus excitante de ces données ait déjà été largement rapportée il y a quelques mois, la présentation d’aujourd’hui a appliqué de nouvelles méthodes statistiques pour la renforcer. Cela devrait, espérons-le, renforcer davantage le dossier d’uniQure auprès de la FDA pour avancer vers une approbation accélérée.

Vues condensées : Nouvelles perspectives sur l’ADN, l’ARN et la protéine HTT

Cliff Brangwynne – Introduction à la « séparation de phase »

La prochaine présentation revient à la recherche en laboratoire, avec Cliff Brangwynne de l’Université de Princeton. Il n’est pas une « personne de la MH », donc entendre sa perspective de l’extérieur du domaine peut aider les chercheurs en MH à envisager leur propre travail d’une manière différente. C’est toujours formidable d’avoir de nouvelles personnes qui rejoignent le domaine !

Selon Cliff, ses travaux étudient « la physique des matériaux mous » – gels, mousses, émulsions – et il note que nos corps ressemblent le plus à ces structures « molles ».

Il parle des cellules comme des machines, avec la mise en garde que la structure des éléments à l’intérieur des cellules est très dynamique, et la plupart des protéines ont des régions avec beaucoup de désordre – alors que nous pourrions les considérer comme bien huilées, selon Cliff, les choses peuvent devenir désordonnées !

Les cellules sont composées de nombreuses petites parties, appelées « organites ». Les organites sont de minuscules poches spécialisées à l’intérieur des cellules qui remplissent des fonctions spécifiques, allant du stockage du matériel génétique (le noyau) à la dégradation des parties protéiques inutiles (le lysosome).

De nombreux organites, tels que les mitochondries (la centrale énergétique de la cellule), sont séparés du reste de la cellule par une membrane. Mais il est de plus en plus clair que les cellules peuvent utiliser « la physique des matériaux mous » pour compartimenter les organites et les maintenir organisés.

Au début de sa carrière, Cliff étudiait de minuscules vers de laboratoire, appelés C. elegans, qui contiennent ces structures non contenues (sans membrane) appelées « granules P ». Au fil du temps, elles se retrouvent à une seule extrémité du ver. Il a montré qu’elles sont liquides et se comportent un peu comme le contenu d’une lampe à lave. Très physique-rencontre-chic de dortoir.

Cette « séparation de phase liquide-liquide » et la façon dont elle se produit dans les cellules vivantes est le principal objectif du laboratoire de Cliff. Ils ont beaucoup travaillé sur ce sujet à la fois dans des tubes et dans des cellules vivantes. C’est pertinent pour la MH car ces matériaux liquides ont été impliqués dans des maladies qui présentent des agrégats de protéines.

Si nous pouvions contrôler les états liquides que prend la huntingtine, en la stabilisant ou en la modifiant, cela pourrait changer la toxicité de la protéine et pourrait représenter une nouvelle voie thérapeutique, ce qui est déjà le cas pour d’autres maladies, comme le cancer.

Il existe des preuves suggérant que la huntingtine transite entre des états liquides et solides, et de nombreux débats quant aux formes de huntingtine les plus toxiques. Cliff utilise des microscopes et des lasers spéciaux pour visualiser la formation des structures protéiques et se demander comment elles se condensent et se déplacent. Grâce à cette technologie, il peut même dessiner des cœurs et des smileys dans les cellules !

Ces travaux s’appliquent également à la MH car les transitions de phase jouent un rôle dans la réparation des dommages à l’ADN, qui est apparue comme un facteur potentiel de la maladie. L’état de ces protéines de réparation pourrait affecter l’expansion des répétitions CAG (instabilité somatique), ce qui est actuellement un objectif majeur du développement de médicaments.

Rachel Harding – Effet PolyQ sur la séparation de phase

Rachel Harding, de HDBuzz, a impressionné la foule lors de la Conférence sur la thérapeutique de la maladie de Huntington 2026 à Palm Springs, en Californie !

La prochaine intervenante est Rachel Harding, de HDBuzz ! Quand elle ne « buzze » pas, Rachel étudie comment l’expansion de la protéine huntingtine liée à la MH affecte sa structure 3D et sa fonction.

Son laboratoire produit des protéines huntingtine pleine longueur de haute qualité avec différentes longueurs de polyQ (l’équivalent protéique des CAG) qui peuvent être étudiées dans des tubes à essai – ce qui n’est pas une mince affaire pour une protéine aussi énorme, l’une des plus grandes de notre corps.

La huntingtine est presque toujours trouvée « associée » à une protéine appelée HAP40. Les deux protéines sont très stables lorsqu’elles sont étudiées dans des tubes (en dehors d’une cellule ou d’un organisme). Là, la huntingtine ne s’« agrège » pas de la manière que nous observons dans le tissu cérébral réel lorsqu’elle est liée à sa meilleure amie HAP40.

Quelle que soit la longueur de la section polyQ, la stabilité et la structure de la huntingtine restent assez similaires. C’est une grande énigme, car nous savons que les symptômes de la MH chez l’homme et l’animal proviennent de l’expansion de la huntingtine.

Certaines expériences de son laboratoire ont montré que la huntingtine possède ces propriétés de « lampe à lave » où elle devient flottante et grumeleuse, et qu’elle pourrait se lier à l’ADN et à l’ARN.

Ils ont ensuite demandé ce que cela pourrait signifier dans les cellules, et ont découvert que la huntingtine se lie à une molécule d’ARN spéciale appelée NEAT1 dans un type d’« organite condensé » dont Cliff a parlé dans la dernière présentation.

Mais la huntingtine se sépare-t-elle réellement en différentes « phases » de liquides ? Rachel compare cela à ce qui se passe lorsque tu prépares une vinaigrette à l’huile et au vinaigre – tu peux la mélanger, mais finalement elle se sépare en ses composants. Ils peuvent mesurer cela par la turbidité de la solution.

La huntingtine semble se séparer en gouttelettes dynamiques qui peuvent passer dans et hors des phases « huile » et « vinaigre » de la cellule – et les propriétés de ces gouttelettes changent en fonction de la longueur de la répétition polyQ.

Ils peuvent même maintenir les gouttelettes en place en utilisant ce que Rachel a appelé des « rayons tracteurs de Star Trek » pour les observer de plus près. Plus le polyQ est long, plus les gouttelettes ont l’air étranges, et plus il est difficile pour elles de fusionner. L’implication est que plus le polyQ est long, plus les gouttelettes de protéine huntingtine deviennent solides et inflexibles.

La théorie émergente de Rachel est que les gouttelettes de huntingtine deviennent moins dynamiques et plus solides au fil du temps, créant un seuil où les longues répétitions CAG deviennent plus toxiques à mesure qu’elles deviennent moins dynamiques. Il est difficile de spéculer exactement comment, mais elle a une longue liste de questions à explorer pour son laboratoire !

Ralf Langen – Séparation de phase des fragments HTT1a

Le suivant était Ralf Langen de l’Université de Californie du Sud. Il a clôturé cette session avec une autre présentation sur ces amas solides et liquides que la huntingtine forme.

Ralf étudie de minuscules fragments de la protéine huntingtine et leur rôle dans la MH. Les objectifs de son laboratoire sont de comprendre comment ces fragments de protéines forment des amas (agrégats) et de concevoir des médicaments capables de s’y lier et de modifier leur comportement, afin de traiter la MH.

La huntingtine peut prendre de nombreuses formes, des monomères (une protéine) aux oligomères (quelques protéines qui commencent à former une structure plus grande), en passant par les fibrilles et les faisceaux (de nombreuses protéines huntingtine qui s’empilent dans une structure ordonnée). Les chercheurs pensent que ces différentes formes pourraient différer quant à leur toxicité pour les cellules cérébrales.

Alors que Rachel a parlé de la protéine huntingtine pleine longueur qui entre et sort des états huile-et-vinaigre, Ralf rapporte que son laboratoire peut également observer cela avec juste le petit fragment de huntingtine qui contient l’expansion polyQ (l’équivalent protéique des CAG).

Les expériences de Ralf montrent que lorsque les fragments de huntingtine forment des « condensats » – commençant à former ces gouttelettes que Rachel a décrites – cela peut servir de graine pour des transitions rapides vers des structures plus stables que certains chercheurs pensent être plus toxiques.

Il a courageusement partagé ce que les scientifiques appellent des « données négatives » – ce qui signifie que certaines des expériences qu’ils ont conçues n’ont pas fonctionné, mais elles ont éclairé les futures, donc elles fournissent toujours des informations très précieuses.

Des expériences où ils ont observé ces condensats au microscope leur ont permis de visualiser la transition ultra-rapide de la huntingtine, passant d’une diffusion diffuse dans la cellule à la formation de gros amas stables. Et cela se produit rapidement ! En environ 10 minutes.

Pour approfondir la séparation de phase (ce phénomène d’huile et de vinaigre) et comprendre où se retrouvent les différentes formes de huntingtine, l’équipe de Ralf a mené des expériences astucieuses en utilisant une protéine de maladie différente (TDP-43) qui joue un rôle dans la SLA. Il semble que la TDP-43 forme également des condensats.

D’autres groupes ont également étudié le rôle de la TDP-43 dans la MH. La TDP-43 a été trouvée aux mêmes endroits que la huntingtine dans les cerveaux humains, donc la TDP-43 pourrait contrôler la condensation de la huntingtine.

Le groupe de Ralf a découvert que plutôt que la TDP-43 n’affecte la séparation de phase de la huntingtine, le petit fragment de huntingtine affectait la séparation de phase de la TDP-43, il semble donc y avoir une interaction entre ces 2 molécules.

Le laboratoire de Ralf examine l’interaction entre la huntingtine et d’autres protéines de la maladie, ainsi que l’interaction de différentes parties de la huntingtine, afin de mieux comprendre comment elles influencent mutuellement leur structure, leur stabilité et leur apparence.

Ces interactions pourraient potentiellement amener la huntingtine à se déplacer et à se fixer à des structures auxquelles elle n’est pas censée se lier, et comprendre ces interactions pourrait nous aider à découvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

Elena Cattaneo – Au-delà des CAG

Elena Cattaneo utilise des cellules souches pour modéliser la maladie de Huntington. Avec ces cellules, elle est capable d’utiliser des microscopes pour prendre des images et examiner comment l’expansion des CAG impacte leur comportement et leur apparence de près.

La prochaine intervenante est Elena Cattaneo, une légende dans le domaine de la recherche sur la MH qui travaille sur cette maladie depuis des décennies. Elle va nous parler de l’un de ses projets, axé sur un segment spécifique de la protéine HTT.

Il existe divers « domaines » dans la protéine HTT, comme de petites briques Lego qui se combinent pour former la structure entière. Elena examine la pièce Lego appelée le « domaine proline » – une séquence de lettres d’ADN répétées après le polyQ (l’équivalent protéique des CAG) qui code pour la proline, un bloc de construction protéique.

Elle pense que ce domaine proline, et pas seulement le domaine polyQ, contribue à la maladie. Elena étudie des souris qui diffèrent subtilement dans ces différents domaines. Elle suggère que ces petites variations contribuent aux différences de toxicité : les humains sont la seule espèce à développer naturellement la MH.

Elena se demande si le domaine proline pourrait contribuer à l’augmentation de la toxicité de la HTT chez l’homme. Pour répondre à cette question, elle utilise des cellules souches – des cellules qui peuvent être incitées à se transformer en de nombreux types de cellules différents, y compris des cellules cérébrales.

Dans ces cellules souches, son laboratoire construit différentes variations de la séquence d’ADN – comme combiner les Legos dans des ordres variés – et ils peuvent ajouter plus ou moins de prolines en insérant plus ou moins de répétitions. Cela leur permet d’étudier comment différentes séquences pourraient influencer la toxicité de la protéine HTT.

Elle a également échangé certaines des briques Lego entre les codes de la souris et de l’homme pour voir comment la toxicité diffère entre les espèces.

L’échange du domaine proline humain contre celui de la souris réduit les effets nocifs de la huntingtine dans les cellules souches. Cela suggère qu’il y a quelque chose de spécifique au domaine proline humain qui entraîne la toxicité dans ces cellules.

Elle a effectué une analyse approfondie des niveaux de toutes les différentes protéines produites par la cellule, et l’échange de proline souris-humain normalise également de nombreux changements liés à la MH. Cela suggère que le domaine proline contribue également aux effets moléculaires qui influencent la maladie.

Elena décrit le domaine proline humain comme un « amplificateur » des caractéristiques de la maladie de Huntington.

La question suivante posée par le laboratoire d’Elena était de savoir si le domaine proline contribuait à la production d’un fragment court et toxique de la protéine HTT, appelé HTT1a. Fait intéressant, le domaine proline humain semble entraîner une augmentation des niveaux du fragment toxique HTT1a.

Ces résultats suggèrent que le domaine proline semble jouer un rôle dans la toxicité de la protéine HTT. Très intéressant ! Suivre cette ligne de pensée pourrait nous donner une autre cible sur la molécule HTT pour tenter de réduire la toxicité.

Elena a réalisé de nombreux travaux intéressants par le passé en étudiant la HTT chez différentes espèces, y compris les plantes !

Elle développe maintenant les efforts de son laboratoire pour comprendre pourquoi le domaine proline de la souris ne semble pas contribuer au comportement toxique de la HTT, alors que le domaine proline humain le fait. De petites différences entre la séquence humaine et murine du domaine proline du gène de la huntingtine peuvent entraîner des différences dans sa structure d’ARN, et à leur tour, des interactions avec des protéines qui se lient à l’ARN, contribuant potentiellement à la MH. D’autres travaux dans le domaine soutiennent également cette théorie.

L’interprétation d’Elena de ses résultats et de ceux d’autres chercheurs est que le domaine proline humain remodèle la structure de l’ARN HTT, permettant à des parties de la molécule d’entrer en contact avec des protéines de liaison à l’ARN.

Les protéines de liaison à l’ARN peuvent contrôler la quantité de fragment toxique HTT1a produite, donc comprendre ces séquences et structures et développer des moyens de manipuler leurs interactions pourrait représenter une autre voie thérapeutique.

Veronica Brito – Les modifications chimiques peuvent contribuer à la toxicité

La prochaine intervenante est Veronica Brito de l’Université de Barcelone. Sa présentation est axée sur la molécule messagère HTT, appelée ARN, et sur la façon dont elle est fabriquée, traitée, utilisée pour produire la protéine HTT, et éliminée par la cellule.

Les molécules d’ARN peuvent être parsemées de petites modifications chimiques qui modifient leur comportement, leur localisation dans la cellule et les autres molécules avec lesquelles elles interagissent. Comprendre comment ces modifications changent avec la maladie pourrait aider à découvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

L’équipe de Veronica s’intéresse à une modification appelée « m6A ». Elle peut avoir un impact sur diverses fonctions de l’ARN et sur la façon dont il peut être découpé en sections, lui permettant d’accomplir différentes tâches au sein de la cellule.

Chez des souris modèles de la MH, elle a découvert que différentes molécules d’ARN messager sont décorées de m6A. Fait intéressant, ce changement décoratif n’a pas altéré la quantité de message génétique d’ARN produite. Cela suggère que ces changements subtils liés à la MH sont manqués par des techniques plus courantes.

Veronica a ensuite zoomé pour voir comment la HTT elle-même pourrait être décorée différemment avec la m6A en fonction de la longueur des répétitions CAG. Comparées aux souris « sauvages » saines, celles présentant des expansions de répétitions CAG qui modélisent la MH ont des décorations m6A sur des parties spécifiques du message ARN HTT.

Ces modifications m6A spécifiques à la MH sur la HTT semblent suivre les niveaux du fragment protéique HTT1a nocif, suggérant peut-être que cette modification influence la toxicité.

Pour tester cela, Veronica a utilisé des outils chimiques pour bloquer le processus dans les cellules qui ajoute la modification m6A. Cela a provoqué un changement dans les niveaux de HTT1a, suggérant que la modification m6A pourrait jouer un rôle dans sa régulation. Le blocage de l’ajout de m6A a également semblé augmenter les niveaux de la protéine HTT pleine longueur.

Cependant, cet outil chimique a altéré la m6A sur toutes les molécules, pas seulement la HTT, de sorte que les résultats pourraient être dus à des changements dans une autre partie du génome. Pour le savoir, l’équipe de Veronica est en train de concevoir un moyen de modifier spécifiquement les modifications m6A sur la HTT chez des souris modèles de la MH. Comprendre davantage l’impact de la m6A sur la HTT pourrait nous aider à mieux comprendre comment le fragment toxique HTT1a est produit.

Sarah Tabrizi – Cartographie de HTT1a et interventions thérapeutiques

La dernière oratrice de la session de ce matin est Sarah Tabrizi de l’University College London. Sarah est une clinicienne-scientifique de renom et sa présentation d’aujourd’hui est axée sur la façon dont notre compréhension du fragment protéique HTT1a pourrait influencer les décisions pour le développement de nouveaux médicaments pour traiter la MH.

Des travaux d’autres chercheurs dans le domaine ont montré que la quantité de HTT1a augmente à mesure que la répétition CAG s’allonge chez la souris. Sarah se demande maintenant ce qui se passe chez l’homme, comment nous pouvons intervenir avec des médicaments, et ce qui les rend efficaces ou non.

Le laboratoire de Sarah a réussi à créer une série de lignées de cellules souches « isogéniques ». Cela signifie que les cellules cultivées dans des boîtes séparées sont génétiquement identiques sur l’ensemble du génome, SAUF pour le nombre de CAG du gène HTT. Cette prouesse a pris plus de 8 ans – une expérience difficile !

Ils ont créé les cellules avec des nombres de CAG de 30, 47, 70, 93 et 125 (le nombre de CAG du donneur original). Ils ont également créé des nombres de CAG beaucoup plus longs, notamment 130, 140, 175, 185, 190 et 210 !! Ces nombres plus longs sont importants pour étudier les conséquences des CAG super longs dans les cellules.

Toute cette science formidable est rendue possible par le don généreux et désintéressé d’un échantillon de sang d’une personne atteinte de MH. L’équipe de Sarah est capable de prendre les cellules souches produites à partir de cet échantillon et de les cultiver en tout type de cellule qu’ils souhaitent, y compris des neurones.

Ces lignées cellulaires sont des outils formidables pour mesurer toutes sortes de caractéristiques et de marqueurs de la MH, y compris quels gènes sont activés et désactivés, l’expansion somatique du nombre de CAG au fil du temps, et la santé et la fonction des neurones MH.

Ils ont examiné la vitesse d’expansion des répétitions CAG au fil du temps dans des cellules avec différents nombres de CAG de départ. Avec une longueur initiale d’environ 70 à 90 CAG, il y a une augmentation assez importante de la vitesse d’expansion somatique.

Plus la longueur initiale du CAG est longue, plus tôt on s’attend à ce qu’elle commence à s’étendre davantage (instabilité somatique). Avec 50 répétitions, elle a estimé qu’il faudrait environ 12 ans pour qu’une cellule gagne 1 répétition CAG, mais en partant de plus de 150 répétitions, une cellule pourrait gagner des CAG supplémentaires en quelques mois.

Dans ces cellules, Sarah observe également des amas de la protéine HTT, qui sont historiquement difficiles à observer dans les cellules humaines cultivées en boîte (bien que nous les voyions presque toujours dans les tissus cérébraux humains et murins). Cela donne aux chercheurs un nouvel outil puissant pour étudier les amas de protéines HTT dans des cellules humaines vivantes.

Sarah collabore avec une entreprise appelée Takeda, appliquant des médicaments pour modifier les niveaux et la stabilité de la HTT étendue. Ces médicaments, appelés protéines à doigts de zinc (ZFP), peuvent réduire la HTT étendue d’environ 60 %.

Des ZFP supplémentaires peuvent réduire d’environ 80 % les niveaux d’une molécule appelée MSH3, dont les scientifiques ont montré qu’elle contribue à l’expansion perpétuelle de la répétition CAG chez les personnes atteintes de MH dans certaines cellules au fil du temps.

Chez les souris MH, ils testent ces deux médicaments seuls, ainsi qu’ensemble. Elle mentionne qu’il est probable que les futures approches thérapeutiques cibleront à la fois la HTT étendue et la MSH3.

Les ZFP ciblant la HTT étendue et la MSH3 ont toutes deux ralenti l’expansion de la répétition CAG chez la souris – le médicament ciblant la MSH3 de 94 % ! La réduction de la HTT étendue a ralenti l’expansion de 76 %. Fait intéressant, lorsque la HTT et la MSH3 ont été réduites, les effets de ralentissement ont plafonné à un niveau similaire à celui de la réduction de la MSH3 seule.

Sarah souligne que certains de ses résultats correspondent à ce que d’autres ont trouvé dans des études sur des tissus cérébraux humains. Dans les deux systèmes, les répétitions CAG s’étendent lentement à des longueurs de répétition plus faibles et augmentent en vitesse à mesure que la taille du CAG augmente.

Ces travaux soulignent l’importance des dons de cerveau des familles MH pour l’avancement de la recherche sur la MH. C’est un cadeau formidable qui ne convient peut-être pas à tout le monde. Mais c’est un cadeau qui a été essentiel pour faire progresser nos connaissances sur la MH.

L’avantage d’avoir un modèle de cellules en boîte qui imite ces données générées dans les cerveaux humains est que des expériences supplémentaires peuvent être réalisées sur des cellules qui ne peuvent pas l’être sur des cerveaux humains, comme les manipulations génétiques et les tests de médicaments.

Instabilité somatique

Nous sommes de retour après le déjeuner pour une session scientifique explorant le phénomène de l’instabilité somatique, en se concentrant sur la machinerie de réparation de l’ADN qui déraille et conduit à l’expansion des répétitions CAG dans les cellules cérébrales au fil du temps.

Nous savons que les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN influencent l’expansion des répétitions CAG grâce à de grandes études génétiques humaines, et ce lien a été confirmé dans de nombreux modèles animaux et cellulaires de la MH.

Karen Usdin – Contractions des répétitions dans la MH

La première intervenante de cette session est Karen Usdin, qui dirige un laboratoire au NIH. Son laboratoire étudie l’instabilité somatique – le phénomène par lequel l’ADN est instable. Cela peut se produire dans une multitude de maladies, pas seulement dans la MH. Le laboratoire de Karen se concentre sur l’instabilité dans les maladies causées par des expansions de répétitions.

L’instabilité signifie que l’ADN peut non seulement s’étendre, mais aussi se contracter. Cela a été observé depuis longtemps dans la recherche sur la MH, où les modèles murins peuvent soudainement voir leur nombre de répétitions s’effondrer. Karen nous montre comment cette contraction soudaine peut se produire dans d’autres maladies à répétitions, comme le syndrome de l’X fragile.

Dans le syndrome de l’X fragile, ces contractions ne sont pas dues à la machinerie utilisée pour copier le génome ou réparer l’ADN ; elles se produisent lorsque le gène contenant cette séquence répétée est activé, dans un processus connu sous le nom de transcription. Karen postule que peut-être la même chose est vraie pour la MH ?

L’équipe de Karen et d’autres ont également montré que la contraction des répétitions semble se produire dans certains tissus plus que d’autres. L’hypophyse, à la base du cerveau, semble avoir le plus de contractions de répétitions par rapport au tissu cérébral, à la peau ou à d’autres organes.

Ces contractions se produisent tout au long de la vie des souris qu’ils étudient, les contractions hypophysaires les plus drastiques se produisant chez les souris qui commencent avec des répétitions plus longues. Il semble également y avoir une augmentation initiale des répétitions, suivie de contractions plus tard.

Dans l’ensemble, cela indique une vision plus complexe de l’instabilité somatique, avec différents types de changements se produisant dans différents types de modèles murins de la maladie, dans différents tissus et à différents moments.

Son équipe a exploré des moyens d’encourager les contractions, ce qui serait bénéfique pour de nombreuses maladies à répétitions. L’élimination d’un gène appelé PMS2 (dont on sait qu’il influence le début des symptômes de la MH) semble favoriser davantage de contractions.

Cependant, Karen et son laboratoire essaient toujours de cerner les détails moléculaires précis du processus de contraction. Il semble que l’instabilité somatique implique des processus différents (et parfois concurrents) dans différentes cellules sur des périodes variables – un domaine de recherche passionnant mais complexe sur la MH !!

Petr Cejka – Les molécules d’expansion et de contraction

Le prochain intervenant est Petr Cejka de l’Institut de recherche en biomédecine (Suisse). Dans la présentation de Petr, nous en apprendrons davantage sur les fondements moléculaires détaillés de l’instabilité somatique. Ces travaux sont importants pour déterminer comment les symptômes de la MH humaine apparaissent et ce qu’il faut cibler avec de nouveaux médicaments.

L’équipe de Petr applique des techniques de biochimie pour étudier les machines cellulaires dans un tube à essai afin de comprendre exactement comment l’instabilité somatique pourrait se produire dans la cellule. Ils s’intéressent à la compréhension du fonctionnement de 2 de ces machines, appelées MutSβ (bêta) et MutLƔ (gamma), pour « réparer » les répétitions CAG.

Lorsque de nombreux CAG sont alignés dans un brin d’ADN, des boucles peuvent se former là où les brins d’ADN ne forment pas la structure hélicoïdale familière – un peu comme une fermeture éclair qui déraille. Il s’avère que MutSβ et MutLƔ coupent le brin en face de celui qui forme les structures en boucle, juste au-dessus de la boucle.

Certaines séquences d’ADN (combinaisons de lettres) semblent influencer l’emplacement de la coupure d’ADN qui initie le processus de réparation. La coupure semble toujours se produire après la lettre d’ADN A, là où il y a beaucoup de lettres d’ADN G ou C de chaque côté.

Ces machines fonctionnent mieux sur les petites boucles et les légers désaccords dans la formation de l’hélice d’ADN. Les boucles plus grandes ne sont pas aussi bien « nettoyées » par MutSβ et MutLƔ.

Il est important de se rappeler que c’est ce que l’équipe de Petr observe dans un tube à essai. Il nous rappelle que nous devons être prudents quant à la façon dont nous appliquons ces découvertes à notre compréhension de la MH chez l’homme.

L’équipe de Petr a également examiné une autre machine moléculaire appelée FAN1. Ce gène est connu comme un « modificateur génétique » de la MH, car de petits changements de lettres d’ADN dans le gène FAN1 peuvent influencer le moment de l’apparition des symptômes de la MH.

FAN1 peut cliver l’ADN à de nombreux endroits, mais lorsque les protéines régulatrices RFC et PCNA sont ajoutées au mélange, les coupures de FAN1 se concentrent sur une région précise. Les premières données suggèrent qu’après que FAN1 ait coupé l’ADN, une autre machine moléculaire appelée POLD1 (« pole-D-1 ») peut nettoyer la boucle. On en sait moins sur cet acteur particulier, mais plus nous en apprenons sur les molécules qui dirigent ce processus, plus nous avons de cibles potentielles pour les médicaments.

Richard Fishel – Observer les molécules au travail

Le prochain intervenant, avant la pause-café, est Richard Fishel de l’Ohio State University. Son laboratoire a développé des méthodes pour imager ces machines de réparation de l’ADN en temps réel.

Le laboratoire de Richard utilise des microscopes sophistiqués avec des lasers spécialisés pour voir les molécules une par une – un niveau de détail incroyable pour comprendre des processus cellulaires complexes. Les machines moléculaires sont soigneusement étiquetées avec des marqueurs lumineux afin que l’équipe de Richard puisse suivre comment ces protéines se déplacent lors de la réparation de l’ADN.

Le laboratoire Fishel utilise ses outils spécialisés pour examiner certaines des mêmes machines de réparation de l’ADN dont nous avons parlé plus tôt – MutS⍺, MutLƔ et PCNA. Ils peuvent déterminer combien de temps ces protéines de réparation restent sur l’ADN, comment elles se déplacent le long de l’ADN et comment elles travaillent ensemble.

Les mutations dans ces machines moléculaires peuvent entraîner certains cancers et provoquer une instabilité au sein du code génétique. Cependant, une autre machine moléculaire, appelée MutSβ, ne semble PAS jouer de rôle dans le cancer et les dommages à l’ADN, c’est pourquoi les chercheurs sur la MH la considèrent comme une bonne cible médicamenteuse à viser pour influencer l’expansion somatique.

Les boucles sont courantes dans l’ADN avec de nombreuses répétitions, comme la séquence CAG dans le gène de la MH. Différentes machines de réparation moléculaire glissent le long de l’ADN, trouvent l’une de ces boucles et ne peuvent pas la traverser. MutSβ reste bloquée avec les plus petites boucles, tandis que les machines MutL ne restent bloquées qu’avec des boucles beaucoup plus grandes.

Ensuite, l’équipe de Richard a essayé de déterminer comment la distance entre les boucles affecte le recrutement de ces différentes machines moléculaires qui aident à réparer l’ADN. Richard pense que cette analyse au niveau moléculaire pourrait nous aider à comprendre pourquoi des maladies comme la MH ont des seuils de répétition spécifiques.

Entreprises ciblant l’expansion somatique

La prochaine série de présentations provient d’entreprises qui développent des thérapies pour la MH ciblant l’instabilité somatique. Chacune d’elles est au stade préclinique de la recherche – elles ont identifié des molécules qui sont censées faire une différence dans la MH, mais elles ne sont pas encore prêtes à être testées chez l’homme.

Andy Billinton – Augmenter les niveaux de FAN1 pour contrôler l’expansion

Notre première présentation de la session préclinique est celle d’Andy Billinton, représentant Harness Therapeutics. Ils ont une stratégie unique pour cibler l’instabilité somatique : augmenter les niveaux d’une protéine appelée FAN1.

Nous entendons beaucoup parler de cibler des molécules pour réduire leurs niveaux, mais augmenter les niveaux est en fait plus délicat. Cela nécessite des astuces intelligentes de découverte de médicaments, la sauce secrète derrière l’approche de Harness.

Harness s’intéresse à FAN1 car il a été un succès majeur dans de grandes études qui ont examiné la constitution génétique complète des personnes atteintes de MH. Les personnes atteintes de MH qui présentaient un petit changement génétique entraînant des niveaux plus élevés de protéine FAN1 ont montré des signes et des symptômes de MH plus tard que prévu.

FAN1 est un gène qui aide à réguler l’expansion de la répétition CAG dans certaines cellules au fil du temps. Pour cette raison, les chercheurs pensent que si nous pouvons augmenter les niveaux de FAN1, nous pourrions ralentir l’expansion de la répétition CAG et retarder l’apparition des symptômes de la MH.

La méthode utilisée par Harness tire parti de minuscules morceaux de matériel génétique, appelés oligonucléotides antisens (ASO). Leurs médicaments ASO se lient aux messages utilisés dans la cellule pour diminuer les niveaux de FAN1 (appelés micro-ARN).

Lorsqu’ils bloquent ces micro-ARN, le message FAN1 reste plus longtemps, ce qui permet à la machinerie cellulaire de produire plus de protéines à partir de ce message. Très astucieux !

L’augmentation de FAN1 aide à équilibrer la réparation de l’ADN, stabilisant la longueur de la répétition CAG. Harness espère que cela sera utile dans le traitement de la MH.

Harness travaille avec des cellules souches qui ont été incitées à devenir des cellules cérébrales. En appliquant leur médicament ASO, ils sont capables de doubler les niveaux de FAN1. En retour, cela a réduit l’expansion somatique des CAG.

La technologie de Harness s’appelle MISBA, un ASO bloquant le site du micro-ARN — quel nom compliqué ! Elle cible le micro-ARN qui régule FAN1, ce qui permet de conserver ce message plus longtemps et d’aider à augmenter les niveaux de la protéine FAN1.

L’ASO1025 semble être la meilleure molécule de type médicament issue de la plateforme Harness jusqu’à présent. Elle peut booster les niveaux et l’activité de FAN1 dans de nombreux types de cellules différents. Cela aide en retour à ralentir l’instabilité somatique — une bonne nouvelle !

Ils ont également testé l’ASO1025 dans des « mini-cerveaux », des couches complexes de cellules humaines cultivées dans des boîtes qui présentent certaines des caractéristiques du cerveau humain. Ces modèles de mini-cerveaux montrent une expansion somatique, tout comme le cerveau des personnes atteintes de la MH.

L’ASO1025 peut se propager efficacement à travers ces mini-cerveaux, et Harness s’efforce maintenant de déterminer s’il atteint la molécule de message, et s’il est capable de booster les niveaux et l’activité de la protéine FAN1 — d’autres mises à jour sont à venir !

À l’avenir, ils chercheront à cibler non seulement FAN1 mais aussi MSH3 — cette approche « deux pour le prix d’un » pourrait vraiment agir sur l’expansion somatique pour la MH.

Il s’agit d’une mise à jour passionnante de la part d’une entreprise assez récente dans le domaine de la recherche de médicaments pour la MH, mais la route est encore longue pour l’ASO1025 avant de pouvoir être testé chez l’humain. Nous attendons avec impatience d’autres mises à jour au fur et à mesure que Harness progresse dans les tests sur modèles vers la phase clinique.

Jang-Ho Cha — Réduire MSH3 et utiliser des ordinateurs pour prédire les résultats

Le suivant est Jang-Ho Cha de Latus Bio. Latus travaille également au développement de nouveaux types de thérapies pour cibler l’expansion somatique et, espérons-le, traiter la MH.

L’objectif principal de Latus est de concevoir des virus inoffensifs pour acheminer des médicaments vers des endroits spécifiques du corps, y compris les structures profondes du cerveau touchées par la MH. L’autre point intéressant concernant Latus est que, bien qu’il s’agisse d’une jeune entreprise, la plupart de ses scientifiques travaillent dans le domaine de la MH depuis longtemps.

Leur approche consiste à essayer de réduire les niveaux de MSH3. C’est un composant clé du complexe de réparation de l’ADN MutSꞵ dont nous avons entendu parler plus tôt dans cette session. Il a été identifié dans des études génétiques comme un « modificateur génétique » du moment où les symptômes de la MH commencent.

En tant que neurologue clinicien, Jang-Ho partage avec l’auditoire que les 3 règles pour les thérapies cérébrales sont : l’emplacement, l’emplacement, l’emplacement. Acheminer les thérapies vers la bonne zone du cerveau est crucial. Heureusement, nous connaissons les parties du cerveau les plus touchées par la MH, et c’est là que Latus prévoit de délivrer son médicament.

Jang-Ho partage des données provenant de primates non humains traités avec leur médicament transporté par un virus inoffensif, une étape clé pour de nombreuses thérapies géniques avant les tests sur l’humain. Le médicament de Latus atteint exactement les zones du cerveau les plus vulnérables dans la MH.

Une autre question que Latus aborde est de savoir quelle réduction de MSH3 est nécessaire pour faire une différence dans la progression de la MH ? Ils ont développé une simulation informatique très cool basée sur ce que nous savons de l’expansion des CAG et de l’apparition de la maladie. Cette modélisation informatique leur permet de prédire, pour une certaine longueur de CAG et une quantité spécifique de réduction de MSH3, quel bénéfice clinique ils pensent pouvoir attendre.

Par exemple, s’ils ciblent 50 % des cellules avec une réduction de 50 %, pour une longueur de CAG de 40, ils pensent pouvoir observer plus de 50 ans de bénéfice. Waouh ! Même s’il ne s’agit que de prédictions par modélisation informatique, c’est très encourageant à voir !

Bien que l’on prédise un bénéfice moins impressionnant pour les personnes traitées avec des répétitions CAG plus élevées à un âge plus avancé, la prédiction du modèle informatique montrée par Jang-Ho suggère que tout le monde pourrait bénéficier d’une réduction de MSH3.

Les souris ayant reçu leur médicament qui réduit MSH3, le LTS-201, ont montré des taux d’expansion somatique significativement réduits, ce qui suggère que ce médicament fonctionne comme l’équipe de Latus l’espérait. Mais le cerveau des souris est petit et bien moins complexe que celui des humains, alors qu’en est-il des animaux plus grands ?

Chez les primates non humains, l’administration de LTS-201 a réduit MSH3 dans les structures profondes du cerveau. Sur la base de leurs prédictions par simulation informatique, ils pensent que la quantité de réduction de MSH3 observée ferait une différence significative dans la progression de la maladie.

Il est utile pour les chercheurs d’utiliser la modélisation informatique prédictive pour essayer d’évaluer certains paramètres avant les essais cliniques, comme la dose la plus efficace, la longueur des répétitions CAG et le stade de la maladie à cibler, ainsi que les effets attendus. Cela devient de plus en plus courant avant les tests sur l’humain.

Nandini Patel — Réduire PMS1 avec une pilule

La dernière conférence de la première journée a été donnée par Nandini Patel de Rgenta Therapeutics. Rgenta travaille sur quelques modulateurs d’épissage, mais se concentre aujourd’hui sur son médicament conçu pour réduire les niveaux de PMS1, un modificateur de l’apparition des symptômes de la MH.

Les modulateurs d’épissage modifient la façon dont les molécules de message génétique (appelées ARN) sont traitées. Cela peut en retour modifier les niveaux des protéines qu’elles codent. Ils peuvent généralement être pris sous forme de pilule par voie orale, ce qui est une approche attrayante car c’est beaucoup plus facile qu’une chirurgie cérébrale ou des ponctions lombaires répétées.

Au cours de nombreuses étapes de conception chimique, Rgenta s’est efforcée de rendre son médicament sûr, capable de pénétrer dans le cerveau et puissant, afin qu’il puisse être utilisé à de faibles doses. Ils se sont également concentrés sur la sélectivité, en essayant de ne cibler que PMS1 sans influencer grandement les niveaux d’autres protéines.

Rgenta a beaucoup travaillé pour optimiser son candidat principal. Alors que d’autres modulateurs d’épissage, comme le branaplam, ne sont pas très spécifiques au gène HTT et modifient les niveaux de nombreuses autres cibles, ils ont fait beaucoup d’efforts pour améliorer la sélectivité de leur médicament.

Le modulateur d’épissage développé par Rgenta s’appelle RGT-0474060 (facile à retenir !). Il est conçu pour réduire les niveaux de PMS1, ce qui devrait ralentir l’expansion somatique et, espérons-le, ralentir à son tour l’apparition des symptômes de la MH.

Les modulateurs d’épissage ont tendance à atteindre plusieurs cibles. Bien que PMS1 soit la cible principale, il semble que leur médicament atteigne 4 autres cibles génétiques. C’est tout de même une grande amélioration par rapport aux modulateurs d’épissage de première génération (comme le branaplam) dans le domaine de la MH qui atteignaient environ 50 autres cibles !

Dans différents types de cellules cultivées dans une boîte, il semble que le RGT-0474060 ait pu abaisser les niveaux de PMS1. Encore mieux, le RGT-0474060 a ralenti l’expansion somatique dans les cellules MH, alors qu’un composé témoin ne l’a pas fait — hourra !

Ils ont également vérifié le comportement du médicament pour voir s’il pouvait potentiellement fonctionner comme une pilule quotidienne. Toutes ces vérifications semblaient encourageantes — le médicament a pu atteindre sa cible dans des modèles animaux et pénétrer dans le cerveau, tout en réussissant avec brio d’autres évaluations de référence.

Rgenta se prépare pour des études qui généreront les données nécessaires pour passer à la phase clinique et réfléchit à ce qu’ils mesureront chez les personnes traitées avec leur médicament pour voir s’il est sûr et s’il fonctionne comme prévu. C’est une tâche plus complexe qu’il n’y paraît, car mesurer les changements de l’instabilité somatique chez l’humain n’est pas trivial !

C’est tout pour la première journée. Reste à l’écoute pour des mises à jour passionnantes sur la science partagée lors de la deuxième journée.