TRACK-HD révèle des changements significatifs chez les porteurs de la mutation MH pré-symptomatiques et les patients

TRACK-HD, un essai observationnel sur les personnes porteuses de la mutation MH, a publié des données décrivant les changements au cours de la première année de l’étude. Ces données montrent que plusieurs changements peuvent être observés de façon robuste en une seule année d’observation des patients MH, ce qui pourrait aider à planifier les essais de médicaments. L’imagerie cérébrale, en particulier, a pu clairement voir les changements causés par la mutation MH.

Essais de médicaments et critères d’évaluation

Toutes les personnes touchées par la MH espèrent des essais de médicaments réussis qui aboutiront à la découverte de traitements efficaces. Découvrir des médicaments efficaces est difficile, mais le processus pour les tester est également complexe. L’une des difficultés des essais sur la MH est de savoir quoi mesurer pour décider si le médicament a fonctionné ou non. Il est facile d’imaginer qu’un médicament contre le cancer peut être testé en mesurant la taille des tumeurs chez les patients qui prennent le médicament, par rapport à ceux qui ne le prennent pas. La taille de la tumeur, dans cet exemple, est ce qu’on appelle le critère d’évaluation de l’essai, car c’est ce qui est réellement mesuré. Les essais de médicaments réussissent ou échouent sur la base de ces mesures de critères d’évaluation.

Tester des médicaments pour la MH est un peu plus complexe que l’exemple du cancer. Il y a des mouvements typiques (chorée) associés à la maladie, mais ils ne surviennent qu’après que des dommages importants au cerveau se soient déjà produits. De plus, comme nous pouvons identifier les personnes qui développeront la MH avant qu’elles n’aient des symptômes en examinant leur ADN, nous voulons vraiment traiter les gens avec des médicaments qui retardent l’apparition de la MH pendant qu’ils sont encore en bonne santé, plutôt que d’attendre que les symptômes moteurs apparaissent. Nous devons donc identifier quels changements surviennent tôt et décider lesquels sont suffisamment sensibles pour servir de critères d’évaluation dans les essais de traitement.

TRACK-HD

L’essai TRACK-HD, avec des sites au Canada, en France, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni, vise à répondre à cette question. Les participants ont une seule visite chaque année pendant trois ans. La première visite, ou visite ‘de référence’, pour chaque patient a eu lieu entre janvier et août 2008. Les premières visites de suivi ont eu lieu entre janvier et août 2009. Cet essai est similaire à l’étude PREDICT-HD, mais est conçu davantage comme un essai de médicament. Cela signifie qu’il est conçu pour être plus court (3 ans) et ne regarder que les symptômes qui changent pendant cette période. Comme les essais de médicaments sont très coûteux à réaliser, ils seront probablement de courte durée, et d’une certaine manière, TRACK-HD est comme une ‘répétition générale’ pour ces études ultérieures.

Les résultats des deux premières évaluations viennent d’être publiés dans la revue The Lancet Neurology.

Différences de référence et besoin de données longitudinales

La visite de référence pour TRACK-HD a été menée pour rechercher des différences entre les personnes porteuses de la mutation MH à différents stades, et entre celles avec la mutation et les sujets témoins sans mutation. Des études ont déjà montré des changements comme ceux-ci, il était donc important pour l’étude TRACK-HD de mesurer ces effets plus en détail. De plus, comme la MH met de nombreuses années ou décennies à se développer, les différences observées chez les patients MH peuvent sembler importantes au départ mais être en réalité dues à des changements très lents qui se produisent sur une longue période. Ces types de différences seraient de mauvais critères d’évaluation pour un essai de médicament, car le changement dans les années suivantes sera très petit et difficile à mesurer. Les données de référence de TRACK-HD ont été publiées en 2009 et ont montré plusieurs différences importantes chez les porteurs de la mutation MH et les patients.

Catégories d’étude : imagerie cérébrale, cognitive, motrice et psychiatrique

Quels sont ces ‘changements’ ? L’étude TRACK-HD effectue un grand nombre de mesures sur chaque sujet. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) capture une image tridimensionnelle détaillée du cerveau de chaque sujet. Les symptômes moteurs (mouvements) sont mesurés de plusieurs façons, notamment par le suivi des mouvements oculaires de haute technologie et d’autres outils sophistiqués. Plusieurs tests sont conçus pour évaluer la fonction intellectuelle (ou ‘cognitive’) des sujets et leur bien-être émotionnel. Enfin, il existe plusieurs échelles d’évaluation utilisées par les médecins pour noter les signes de la MH, et celles-ci ont également été mesurées, permettant aux scientifiques de TRACK-HD de comparer leurs informations aux essais plus anciens. C’est beaucoup de tests, et les participants de TRACK-HD doivent être félicités pour leur contribution à toute la communauté MH.

Mesures les plus sensibles

Avoir les données de référence pour chaque sujet a permis aux scientifiques de TRACK-HD d’examiner l’évolution de chaque mesure au cours de la première année. Parmi les dizaines de mesures effectuées, celles dérivées de l’imagerie cérébrale étaient les plus sensibles. L’analyse des changements dans des centaines d’images tridimensionnelles est difficile, donc les scientifiques de TRACK-HD ont utilisé trois techniques complètement distinctes pour s’assurer que les changements observés n’étaient pas dus à des problèmes techniques. Les réponses qu’ils ont reçues de chaque technique concordaient très bien entre elles, nous donnant confiance qu’ils mesurent des changements réels dans le cerveau.

Le volume du cerveau entier diminue plus rapidement chez les personnes porteuses de la mutation MH, bien qu’il rétrécisse également sur un an chez les personnes sans la mutation MH. Des régions spécifiques du cerveau connues pour être très sensibles à la MH, appelées le noyau caudé et le putamen, se sont dégradées encore plus rapidement chez les personnes porteuses de la mutation MH. L’étude a également trouvé des pertes précoces de la matière blanche du cerveau, qui est importante car elle constitue le ‘câblage’ du cerveau.

Certains tests de fonction intellectuelle étaient moins bons chez les porteurs de la mutation MH, en particulier un test de traçage de cercle. Cette tâche simple exigeait des sujets qu’ils tracent précisément un cercle sur un écran d’ordinateur, ce qui nécessite un bon contrôle fin des mouvements. La performance sur cette tâche s’est dégradée dans presque tous les groupes de personnes porteuses de la mutation MH, y compris les personnes à plusieurs années de l’apparition prévue des symptômes. Plusieurs autres tests de fonction cognitive utilisés dans les essais MH n’ont pas changé suffisamment au cours d’une année pour être utiles dans un court essai de médicament chez les porteurs de la mutation MH pré-symptomatiques.

Les comportements émotionnels difficiles, y compris l’irritabilité et l’apathie, sont survenus plus fréquemment chez les porteurs de la mutation MH lors de la visite de référence. Mais, selon l’étude de suivi, ces symptômes n’ont pas beaucoup changé en un an. Ces types de mesures peuvent ne pas être une bonne base pour un essai de médicament à court terme. C’est intéressant, car cela implique que certains symptômes de la MH, comme l’irritabilité et l’apathie, se développent très lentement tandis que d’autres changements pourraient être plus soudains.

Analyse de puissance et avenir

Parmi les dizaines de mesures pour chaque patient TRACK-HD, la perte de tissu dans la région du noyau caudé du cerveau était le changement le plus clair observé. Cette perte de tissu était systématiquement plus élevée dans chaque groupe de porteurs de la mutation MH observé, même ceux à plusieurs années des symptômes moteurs attendus de la MH. Cette information permet aux scientifiques menant cette étude de suggérer que la mesure du volume de cette région cérébrale pourrait être un bon critère d’évaluation pour un essai de médicament dans la MH.

À quoi ressemblerait un essai utilisant cette information ? Combien de personnes devraient participer pour garantir que l’essai donne des informations concluantes ? En utilisant les changements observés, les scientifiques de TRACK-HD peuvent calculer la taille nécessaire d’une étude pour donner des informations concluantes. Pour cela, nous devons estimer l’efficacité de notre médicament. Si le médicament ralentissait la perte de volume du noyau caudé de 20 %, nous aurions besoin de 354 patients pour prendre le médicament, et 354 patients pour prendre un placebo, ou substance de contrôle. Ce nombre de patients nous donne assez d’informations pour déterminer si le médicament a fonctionné. Un médicament plus puissant qui préviendrait 40 % du rétrécissement du noyau caudé n’aurait besoin que de 89 patients pour prendre le médicament et 89 patients pour prendre le placebo.

C’est une nouvelle encourageante, car la communauté MH a montré qu’elle peut remplir des essais de médicaments avec ce type de nombres. Par exemple, un essai en cours de coenzyme Q10 compte 608 participants et CREST-E teste la créatine sur 650 personnes. TRACK-HD donne l’espoir que, si nous pouvons trouver le bon médicament, nous pourrons le tester avec succès.

En savoir plus

• Article dans Brain Research Bulletin décrivant comment les changements IRM pourraient être utiles pour prédire quand une personne développera des symptômes de la MH (article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article de Nature Medicine par Chen (2000) sur la protection des souris MH contre les dommages par la minocycline (article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Article de Stack (2006) sur le traitement par minocycline chez les souris MH (article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• PREDICT-HD, une autre grande étude de biomarqueurs en cours sur la MH