Inhibiteurs de phosphodiestérase : de nouveaux médicaments contre la MH bientôt en essais
CHDI et Pfizer annoncent des travaux prometteurs sur les animaux et des plans pour un essai humain avec un médicament ciblant les « phosphodiestérases ».
Lors de la conférence thérapeutique MH de cette année, Pfizer Pharmaceuticals et la Fondation CHDI ont annoncé de grands projets pour de nouveaux médicaments contre la MH qui ciblent quelque chose appelé « phosphodiestérases ». Qu’est-ce qui rend ces nouveaux médicaments si prometteurs, et quel est le calendrier pour les apporter aux patients ?
Phospho-di-quoi ?
La plupart des gens ont probablement entendu parler du médicament Viagra. Cependant, beaucoup seraient surpris de découvrir que la « petite pilule bleue » a été développée à l’origine comme traitement contre l’hypertension artérielle, et ce n’est qu’au cours des essais cliniques qu’on a découvert qu’elle avait des effets secondaires – euh – inattendus.
Le Viagra n’est qu’un médicament parmi une série de médicaments appelés inhibiteurs de phosphodiestérase (prononcé foss-foe-die-EST-er-ayze), qui ont été utilisés pour traiter une gamme de maux comme les maladies cardiaques et l’asthme. Ces médicaments fonctionnent tous de manière similaire, mais ont des effets très différents dans le corps. Ils sont si variables, en fait, que certains inhibiteurs de phosphodiestérase sont maintenant étudiés pour le traitement de la MH.
Pour comprendre comment les inhibiteurs de phosphodiestérase pourraient bénéficier à la MH, nous devons d’abord apprendre un peu sur les phosphodiestérases elles-mêmes et comment elles sont utilisées par notre cerveau.
Les neurones ont besoin de se connecter
Nos neurones nous permettent de penser et de bouger en formant de nombreuses connexions avec d’autres neurones environnants, qui ont chacun des rôles distincts dans la création et la transmission de messages à notre corps. Un neurone peut former plusieurs milliers de connexions.
Les messages sont transmis d’un neurone à un autre par des signaux chimiques appelés neurotransmetteurs. Comme dans une course de relais, quand un neurone envoie un neurotransmetteur à un autre neurone, cela déclenche une série d’événements qui activent le neurone récepteur et le préparent à transmettre le message.
Les neurotransmetteurs sont appelés « premiers messagers » parce qu’ils sont le premier message à arriver, signalant qu’un autre neurone a envoyé un message. À l’intérieur des neurones, il y a des « seconds messagers », incluant les substances chimiques AMP cyclique et GMP cyclique, qui modifient le comportement du neurone récepteur en réponse au premier message.
Ce processus pourrait être comparé à un facteur tentant de livrer une lettre. Quand il frappe à la porte, c’est un enfant qui répond, alors le facteur demande à l’enfant de transmettre le message à sa mère. Dans cet exemple, le facteur est le neurotransmetteur (ou premier messager), qui transmet le message de l’extérieur de la maison, et c’est l’enfant (ou second messager) qui transmet le message à sa mère depuis l’intérieur.
Les seconds messagers AMP cyclique et GMP cyclique sont essentiels au fonctionnement du cerveau. L’une des façons dont ils fonctionnent est en activant et désactivant les gènes par leur interaction avec les « facteurs de transcription ».
Ainsi, même si une décharge de neurotransmetteur est très brève, en modifiant les niveaux d’AMP cyclique et de GMP cyclique à l’intérieur de la cellule, elle peut laisser une empreinte durable sur un neurone en interagissant avec les facteurs de transcription et en activant ou désactivant les gènes.
Pour grandir et apprendre, les neurones doivent être façonnés et modelés selon les messages qu’ils reçoivent. La signalisation par les seconds messagers est très importante pour l’apprentissage et la mémoire quotidiens. Les gènes activés par des concentrations accrues de seconds messagers font que les connexions avec d’autres neurones sont renforcées ou perdues. Cette flexibilité dans la force des connexions entre neurones permet la formation de nouveaux souvenirs et l’apprentissage de nouvelles tâches.
« CHDI et Pfizer ont fait un énorme travail sur les animaux pour prouver que ce médicament fait des choses intéressantes. Ils ont aussi établi un chemin très responsable et rapide vers les tests cliniques pour voir si le médicament fait ce que nous espérons tous – un traitement efficace pour la MH »
Avoir les bons niveaux d’AMP cyclique et de GMP cyclique est évidemment très important. Les neurones qui ne sont pas capables de recevoir et d’interpréter correctement les signaux perdront leurs connexions, ce qui peut les faire mourir.
Qu’en est-il des phosphodiestérases dans le cerveau ?
Et donc finalement, nous arrivons à la tâche importante des phosphodiestérases. Les phosphodiestérases désactivent l’AMP cyclique et le GMP cyclique en brisant leur structure chimique.
Parce que les phosphodiestérases atténuent les signaux des seconds messagers, les médicaments qui bloquent les phosphodiestérases – les inhibiteurs de phosphodiestérase – permettent l’accumulation de plus d’AMP cyclique et de GMP cyclique, renforçant leur message.
Normalement, avoir des phosphodiestérases actives dans notre cerveau est une bonne chose – trop de message d’AMP cyclique et de GMP cyclique conduirait à une sur-stimulation des neurones. Et quand il s’agit de substances chimiques dans le cerveau, nous devons toujours maintenir un équilibre délicat.
Le striatum, les messages brouillés et un nouvel espoir
Dans les modèles de souris MH, les chercheurs ont trouvé que les niveaux d’AMP cyclique dans le striatum sont plus bas que chez les souris normales. Cela pourrait expliquer pourquoi cette région du cerveau est particulièrement sensible aux effets de la maladie de Huntington.
Bien que les neurotransmetteurs puissent envoyer les bons messages aux cellules vulnérables d’un cerveau affecté par la MH, de faibles niveaux de seconds messagers pourraient signifier que ces cellules ne peuvent pas interpréter correctement l’information.
Une équipe de scientifiques de CHDI, dirigée par le Dr Vahri Beaumont, s’intéresse beaucoup à la mesure de la communication neuronale. Plutôt que d’attendre que les neurones meurent, raisonnent-ils, il vaut mieux concevoir des tests pour les changements dans la façon dont les neurones communiquent entre eux.
Travaillant avec des spécialistes de la mesure des communications entre neurones, Beaumont et son équipe ont développé des tests qui mesurent avec précision les communications entre neurones. Ayant établi ces tests, ils ont montré que la communication entre neurones est distinctement altérée dans les cerveaux MH, surtout dans le striatum – la région du cerveau la plus vulnérable dans la MH.
Leur découverte constante est que les neurones vulnérables dans le striatum des souris MH sont « agités » et trop excitables.
Nouvel essai de médicament humain en préparation
Pour essayer de combattre cette hyper-excitabilité, CHDI a lancé une collaboration avec Pfizer, le géant pharmaceutique international. Pfizer a des médicaments bien développés qui fonctionnent comme inhibiteurs de phosphodiestérase, incluant le Viagra, donc ils ont beaucoup d’expérience qui pourrait s’avérer utile pour résoudre ce problème.
L’un des médicaments inhibiteurs de phosphodiestérase de Pfizer, appelé TP-10, bloque une forme particulière de phosphodiestérase trouvée à des niveaux plus élevés dans les parties du cerveau qui sont vulnérables dans la MH.
Quand les souris MH ont été traitées avec le TP-10, les résultats ont été très encourageants. Non seulement les chercheurs ont observé un bénéfice global sur les capacités motrices des souris, mais ils ont aussi vu moins de perte de neurones dans le striatum.
Lors de la Conférence annuelle de thérapeutique MH, Pfizer et CHDI ont annoncé leurs efforts conjoints pour tester le TP-10 et un médicament apparenté chez les humains. Ils finissent actuellement les études animales et prévoient plusieurs études pilotes chez les humains en 2012 et 2013.
Ces études préliminaires sont importantes pour s’assurer que les médicaments arrivent où nous pensons qu’ils devraient, et qu’ils font ce qu’ils sont censés faire quand ils y arrivent. Si tout se passe comme prévu, attendez-vous à une étude humaine de 6 mois fin 2013 conçue pour essayer de prouver que ces médicaments fonctionnent chez les patients MH.
C’est un développement très excitant. CHDI et Pfizer ont fait un énorme travail sur les animaux pour prouver que ce médicament fait des choses intéressantes. Ils ont aussi établi un chemin court mais sensé vers les tests cliniques, pour voir si le médicament est ce que nous espérons tous – un traitement efficace pour la MH.
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