Les cellules souches « induites » font des progrès passionnants

Les cellules souches sont une source de grande excitation pour les patients souffrant de maladies causées par la mort de cellules dans le corps – comme la maladie de Huntington. Mais le diable se cache dans les détails, et utiliser réellement ces cellules puissantes pour aider les patients HD est un problème complexe. Maintenant, deux nouvelles études ont fait progresser les cellules souches comme outil pour les chercheurs, et prouvent qu’il est possible – dans des cellules en culture – de corriger la mutation qui cause la HD.

Rappel sur les cellules souches

Tous les humains ont commencé comme un seul œuf fécondé, qui se divise de façon répétée pour former les approximativement 50 billions de cellules trouvées chez l’humain adulte. Chaque cellule a ses propres propriétés – les cellules musculaires fonctionnent très différemment des cellules de la peau, et ainsi de suite. Les propriétés spéciales de chaque type de cellule déterminent quelles fonctions cette cellule peut accomplir.

Pendant de nombreuses années, les scientifiques croyaient que seul un type très spécial de cellule – appelé cellule souche – était capable de se diviser et de donner naissance aux différents types de cellules dans nos corps. La source la plus évidente de ces cellules était les embryons en stade précoce, où elles se trouvent normalement. Bien que ces « cellules souches embryonnaires » étaient extrêmement puissantes – permettant aux scientifiques de faire pousser de nouvelles cellules comme des cellules cérébrales en laboratoire – leur utilisation était éthiquement et légalement difficile parce qu’elles nécessitaient la destruction d’embryons.

En 2006, tout ce que nous savions sur les cellules souches a changé, quand Shinya Yamanaka a découvert la capacité de « reprogrammer » n’importe quelle cellule adulte en cellule souche. Soudain, il n’y avait plus besoin de détruire des embryons pour créer des cellules souches – nous pouvions simplement prendre un petit échantillon de peau et reprogrammer les cellules trouvées dans la peau pour qu’elles deviennent des cellules souches. Les scientifiques sont devenus assez bons pour faire pousser des neurones, des cellules musculaires et d’autres types critiques de cellules qui sont endommagées dans diverses maladies à partir de cellules souches, une fois qu’ils les ont.

Ces cellules reprogrammées sont appelées cellules souches pluripotentes induites, ou cellules iPS.

Notre introduction aux cellules souches a précédemment passé en revue l’excitation et les difficultés de la recherche sur les cellules souches pour la maladie de Huntington.

Cellules souches de patients HD

Dans un article qui vient d’être publié dans la revue au nom légèrement étrange « Cell Stem Cell », un groupe collaboratif de scientifiques a créé et étudié un ensemble de ces cellules souches pluripotentes induites de patients HD. Les chercheurs étaient curieux de savoir si les cellules souches de patients HD se comporteraient différemment de celles de personnes qui ne portent pas la mutation.

Le groupe de scientifiques a regardé comment les cellules se comportaient en laboratoire. Plusieurs décennies de travail ont suggéré que les cellules de patients HD sont anormales, mais personne n’a jamais pu étudier les cellules souches à ce niveau de détail auparavant, parce qu’elles ont été si difficiles à obtenir.

Il s’avère que les nouvelles lignées de cellules souches créées à partir de patients atteints de la maladie de Huntington agissent différemment des cellules souches créées à partir de personnes sans HD. Les principales différences étaient comment les cellules activaient et désactivaient les gènes et comment elles produisaient de l’énergie.

Ces symptômes cellulaires correspondent largement aux observations que les scientifiques ont faites dans d’autres types de cellules avec la mutation de la maladie de Huntington, suggérant que ces nouvelles cellules souches seront un outil vraiment utile pour comprendre comment la mutation altère la fonction des cellules, menant finalement à leur mort précoce dans la HD.

Quel est l’intérêt de ceci ? Qu’est-ce que les patients atteints de la maladie de Huntington peuvent attendre de ces nouvelles lignées cellulaires ? La contribution la plus importante des cellules souches de patients HD est la fourniture d’un modèle pour les scientifiques étudiant la maladie.

Imagine que tu es une compagnie pharmaceutique qui croit que ton nouveau médicament aidera les cellules à faire face à la mutation de la maladie de Huntington et à rester en bonne santé plus longtemps. Maintenant, grâce à ces nouvelles cellules souches, tu peux tester ton médicament dans des cellules cérébrales faites à partir de vrais patients HD, plutôt que des cellules d’une souris ou d’un ver. Espérons que cela fournira des résultats beaucoup plus précis – et nous aidera à ne tester que des médicaments vraiment efficaces chez les gens.

Remplacement cellulaire ?

Un rêve pour de nombreux chercheurs, et les personnes vivant avec la maladie de Huntington – est que nous pourrions un jour remplacer les cellules perdues par de nouvelles – nous permettant d’arrêter, ou peut-être même d’inverser, les symptômes des maladies dégénératives.

Faire pousser de nouvelles cellules pour remplacer celles perdues dans une maladie est connu sous le nom de thérapie de remplacement cellulaire, et c’est une des raisons de toute l’excitation autour des cellules souches. Certains chercheurs croient que transplanter des cellules souches dans les parties endommagées du cerveau de patients HD pourrait remplacer ces cellules qui meurent au cours de la maladie.

Des défis scientifiques majeurs devront être conquis avant que la thérapie de remplacement cellulaire puisse fonctionner. D’abord, quelles cellules devrions-nous mettre dans les cerveaux des gens ? Évidemment, nous aimerions remplacer les cellules cérébrales mourantes par plus de cellules cérébrales, pas des cellules de peau ou des cellules musculaires. Alors où obtenons-nous plus de cellules cérébrales, et comment nous assurer qu’elles sont une « correspondance » génétique pour le patient ?

C’est là que ces nouvelles cellules souches « induites » entrent en jeu ; pour la première fois nous pourrions théoriquement prendre un échantillon de peau d’un patient HD, reprogrammer les cellules pour qu’elles deviennent des cellules souches ou des neurones, et injecter ces cellules souches dans le propre cerveau du patient. Si cela fonctionnait, ce serait une option fantastique parce que les cellules seraient une correspondance génétique exacte au patient.

Des expériences récentes utilisant un rat suggèrent que les cellules souches injectées de cette façon peuvent former de nouvelles cellules cérébrales qui semblent s’intégrer dans le cerveau et aider les rats à récupérer de dommages cérébraux.

Corriger la mutation HD

Les lecteurs attentifs peuvent avoir remarqué un problème ici – la mutation qui cause la HD se trouve dans chaque cellule de notre corps, incluant nos cellules de peau et toutes cellules souches que nous en faisons. Alors, même si nous réussissons à relever les défis techniques de livrer des cellules souches dans le cerveau, nous sommes coincés avec de nouveaux neurones qui ont la même mutation qui cause la HD en premier lieu !

La solution idéale pour ce problème serait si nous pouvions « réparer » les cellules souches de patients HD en enlevant la mutation qui cause la HD, pendant que les cellules poussent dans un plat. Il y a quelques techniques très nouvelles pour faire exactement ceci – nous avons précédemment couvert une technologie, appelée nucléases à doigts de zinc. Mais ces technologies sont nouvelles, et probablement à plusieurs années de l’application chez les patients HD.

Un groupe de scientifiques dirigé par Lisa Ellerby au Buck Institute for Research on Aging a considéré une autre approche à ce problème. Faire des changements précis aux gènes de cellules souches poussant dans un plat est beaucoup, beaucoup plus facile que changer l’ADN de personnes vivantes. En fait, le processus est utilisé de routine pour faire les souris génétiquement modifiées utilisées pour étudier la biologie et la médecine dans les laboratoires autour du monde.

Le groupe d’Ellerby a fait une expérience très simple – ils ont donné aux cellules souches d’un patient atteint de la maladie de Huntington un peu d’ADN supplémentaire qui leur disait comment faire un gène HD normal, plutôt que mutant.

L’efficacité de cette procédure est extrêmement faible : de 5 millions de cellules traitées, seulement 2 cellules ont utilisé l’ADN supplémentaire pour faire la correction appropriée. Mais en utilisant un marqueur brillant pour étiqueter ces cellules qui ont réellement fait la correction, elles pouvaient être isolées et cultivées.

Cette astuce génétique simple a permis à Ellerby et son groupe de faire un ensemble incroyable de comparaisons. Ils pouvaient poser des questions comme, quelle est la différence entre une cellule avec une mutation HD, et exactement la même cellule avec la mutation corrigée ? Son équipe, comme le consortium de cellules souches, a regardé les décennies de travail sur la HD dans les cellules et a investigué ce qui arrivait aux cellules HD qui étaient « réparées ». Cette analyse a révélé que certaines des anormalités dans les cellules HD peuvent être corrigées en réparant la mutation HD.

Problème résolu ?

Ceci fournit des informations importantes aux scientifiques étudiant la maladie de Huntington. Mais cela pourrait être tout aussi important pour résoudre le problème de traitement : comment obtenons-nous de nouvelles cellules pour qu’elles soient appropriées pour remplacer les cellules perdues dans la HD ?

En revenant à ce problème maintenant, nous pouvons voir qu’il est maintenant possible, en théorie, de reprogrammer des cellules de peau d’un patient HD en cellules souches. Ces cellules souches pourraient alors être génétiquement « corrigées », enlevant la mutation qui cause la HD de leur génome. L’implantation de ces cellules génétiquement modifiées permettrait, en théorie, à de nouveaux neurones de pousser dans le cerveau du patient, libres de la mutation HD.

Ici à HDBuzz, nous sommes contents de la vitesse de ces avancées dans les cellules souches, et des possibilités pour les traitements HD. Mais nous considérons aussi que développer ces bonds remarquables en traitements pour la HD sera encore un processus très long et difficile – en fait, beaucoup plus difficile que développer un médicament traditionnel.

Livrer des cellules génétiquement modifiées dans les cerveaux de patients vivants est très risqué, et devra être approché avec grande prudence. Il y a probablement de nombreuses années d’essais de laboratoire de plus en plus sophistiqués qui doivent être menés avant que cette méthode de traitement soit utilisée à grande échelle chez les gens.

Sur un délai beaucoup plus court, cependant, ces avancées importantes dans les cellules iPS sont susceptibles d’être des outils très utiles pour comprendre la maladie de Huntington et rationaliser le processus de développement de médicaments. Pendant ce temps, les cellules souches comme traitements avancent lentement le long du pipeline de thérapies en développement pour la HD. Alors que d’autres traitements avec des délais plus courts passent par des essais, il est critique de commencer le développement sur ces technologies à plus long terme mais extrêmement prometteuses.

En savoir plus

• Publication originale du Consortium HD iPSC dans Cell Stem Cell (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Publication originale d’An, Ellerby et collègues dans Cell Stem Cell sur la correction du défaut génétique dans les cellules souches HD (l’article complet nécessite un paiement ou un abonnement)
• Notre revue du domaine des cellules souches pour les patients HD
• Nucléases à doigts de zinc, une façon possible de corriger les mutations de l’ADN
• Neurones de cellules souches : établir les bonnes connexions