Le lithium sous une nouvelle forme obtient une seconde chance pour la MH
Le lithium obtient une seconde chance dans la MH – avec une nouvelle méthode d’administration chimique, testée sur des souris atteintes de la maladie de Huntington
Le traitement au lithium de la maladie de Huntington bénéficie d’une seconde chance, avec l’arrivée de nouvelles méthodes de dosage plus sûres dans le pipeline de développement des médicaments. Un traitement à long terme avec cette ancienne thérapie sera-t-il capable de prévenir ou de ralentir la neurodégénérescence chez les patients MH ?
Une brève histoire du lithium
Le lithium est un métal mou de couleur blanc argenté. En tant qu’élément naturel de la terre, il appartient à un groupe d’une centaine d’éléments chimiques qui constituent tout ce qui nous entoure.
La première utilisation médicale documentée du lithium remonte à la fin des années 1800 ; cependant, il a fallu plus de 50 ans avant que son application thérapeutique la plus courante ne soit découverte. L’administration de petites doses du métal s’est révélée efficace pour atténuer les pics émotionnels (manie) et les creux (dépression) dont souffrent les personnes atteintes de trouble bipolaire – faisant écho à la tradition grecque antique qui consistait à se baigner dans des bains minéraux riches en lithium pour apaiser la manie psychiatrique. Aujourd’hui encore, le lithium reste l’un des traitements les plus efficaces disponibles pour les troubles de l’humeur graves.
Bien que le lithium ait été approuvé pour un usage clinique dans la plupart des pays depuis le début des années 1960, son mode d’action est resté un mystère. Ce n’est que maintenant que les scientifiques commencent à comprendre comment le lithium agit sur le cerveau au niveau moléculaire. Il s’avère que certains des processus chimiques et biologiques connus pour dysfonctionner dans les maladies neurodégénératives comme la maladie de Huntington peuvent également être modifiés par le lithium.
Pourquoi le lithium pourrait-il être utile ?
Au fur et à mesure que la MH progresse, la dégénérescence se produit principalement dans deux parties du cerveau appelées le striatum et le cortex. Le striatum est situé profondément dans le cerveau, tandis que le cortex en est la surface plissée. Entre autres fonctions, le striatum et le cortex travaillent en étroite collaboration pour contrôler l’humeur et le mouvement.
Dans le striatum, un type très spécifique de cellules appelées neurones épineux moyens est particulièrement sensible à la maladie. Les neurones épineux moyens sont activés lorsqu’un neurotransmetteur appelé
Cette sur-stimulation peut déclencher un processus appelé excitotoxicité, où des substances chimiques à l’intérieur du neurone sont libérées de manière inappropriée, provoquant une avalanche d’effets nocifs. Si les dommages accumulés sont trop graves, le neurone meurt. L’excitotoxicité est l’une des théories les plus établies de la neurodégénérescence dans la MH.
Où intervient le lithium dans tout cela ? Eh bien, il a été découvert que le traitement au lithium bloque l’excitotoxicité dans les modèles animaux. Mieux encore, de multiples études ont maintenant montré que le lithium est réellement capable de protéger les neurones de la mort cellulaire, et peut-être même d’encourager leur régénération.
Ce n’est pas la première fois que les chercheurs envisagent de traiter les patients atteints de la maladie de Huntington avec du lithium. Des études cliniques ont été menées dès les années 1970, avec des résultats négatifs – le lithium n’aidait pas. Cependant, rétrospectivement, les essais souffraient d’un défaut important : tous les patients étaient déjà à un stade avancé de la progression de la maladie avant de recevoir leur premier traitement.
La prévention est-elle préférable ?
Aujourd’hui, notre compréhension des effets biologiques du lithium a changé. Nous nous intéressons davantage à sa valeur potentielle comme médicament préventif, plutôt que pour traiter les symptômes existants.
Au cours des dernières années, plusieurs études sur des modèles de souris MH ont étudié les bénéfices à long terme du traitement au lithium. Au lieu d’attendre que les souris soient déjà malades, on leur a administré le médicament dès leur jeune âge. Les résultats ont été encourageants. Ces études suggèrent que le lithium a la capacité de ralentir la neurodégénérescence et ses symptômes associés dans les modèles animaux.
L’inconvénient du lithium
Néanmoins, un obstacle important s’opposait à l’essai du traitement au lithium à long terme chez l’homme – à savoir, le risque d’effets secondaires graves.
Les experts en médicaments affirment que le lithium a une ‘fenêtre thérapeutique’ très étroite. Cela signifie que les patients nécessitent une surveillance constante et des analyses de sang pour s’assurer qu’ils reçoivent le bon dosage. Il est difficile de maintenir le bon niveau de lithium dans le sang, et un excès de lithium peut causer de graves complications. Les effets secondaires vont de légers, comme les tremblements, la confusion et les nausées, à des déficits neurologiques sévères.
Un autre inconvénient potentiellement plus important est que le traitement à long terme au lithium, même à un niveau thérapeutique, peut entraîner des problèmes de santé majeurs comme une réduction de la fonction rénale, forçant l’arrêt du traitement. Ce serait un énorme problème pour les patients MH, qui pourraient avoir besoin de prendre du lithium pendant des décennies.
Une nouvelle version d’un ancien médicament
Pour surmonter les obstacles actuels, un nouveau médicament au lithium (NP03) et un système d’administration ont été développés par Medesis Pharma. Le NP03 est une combinaison de citrate de lithium (un composé traditionnel du lithium) et d’un nouveau système d’administration de médicaments appelé Aonys®.
En quoi le NP03 est-il différent du lithium ‘normal’ ? Eh bien, chaque cellule du corps humain est maintenue par des molécules grasses appelées lipides. Si les cellules étaient des maisons, les lipides seraient les briques des murs. En chimie, certaines molécules sont dites ‘hydrophiles’ (qui aiment l’eau) ou ‘hydrophobes’ (qui craignent l’eau). Les lipides sont de longues molécules qui sont hydrophiles à une extrémité et hydrophobes à l’autre. Donc, tout médicament qui veut entrer dans une cellule doit traverser à la fois une barrière hydrophobe et hydrophile.
Le NP03 facilite la transition du lithium car le lithium est attaché à des lipides qui peuvent se mélanger avec la ‘paroi’ lipidique des cellules. Cela signifie que plus de lithium est absorbé par les cellules, et moins de médicament est nécessaire pour obtenir le même effet. Le NP03 pourrait offrir un meilleur contrôle dans le traitement à long terme avec du lithium à faible dose, réduisant son potentiel d’effets secondaires.
NP03 testé sur des souris MH
Dans une publication récente du laboratoire du Dr Michael Hayden au Centre for Molecular Medicine and Therapeutics en Colombie-Britannique, Canada, des preuves ont été présentées pour l’application à long terme du traitement NP03 dans un modèle de souris de la maladie de Huntington.
Les souris utilisées dans l’étude, appelées YAC128, produisent une version humaine du gène MH mutant, en plus des deux copies normales de la souris. À environ 3 mois, les souris développent des symptômes moteurs similaires à ceux observés chez les patients MH, et une neurodégénérescence visible se produit à 9 mois.
Pour tester si le NP03 avait les mêmes propriétés neuroprotectrices que le lithium traditionnel, les souris ont été traitées avec le médicament à partir de l’âge de 2 mois – avant l’apparition des premiers symptômes.
Les résultats ont été très encourageants. Les souris ayant reçu du NP03 ont montré un contrôle moteur significativement amélioré par rapport aux souris MH non traitées. Le striatum et ses neurones épineux moyens ont été épargnés par la dégénérescence. Plus excitant encore, malgré une période de traitement aussi longue, aucun effet secondaire indésirable du NP03 n’a été observé.
L’un des aspects les plus dévastateurs de la MH est que c’est une maladie génétique, affectant génération après génération au sein des familles. Mais en ce qui concerne les médicaments préventifs, cela pourrait en fait être un avantage majeur. Une opportunité unique existe d’identifier les individus qui développeront la MH des années à l’avance, et d’arrêter la maladie avant l’apparition des symptômes.
Un nouveau départ pour le lithium ?
En fin de compte, nous devons être prudents dans l’interprétation des études menées sur des modèles de souris. Il n’y a aucune garantie que le bénéfice thérapeutique du NP03 se transposera aux patients réels atteints de la maladie de Huntington, ou qu’il n’aura pas d’effets secondaires inattendus.
L’objectif de tout traitement est que les bénéfices l’emportent sur les risques. Pour tenter de faire pencher la balance, le NP03 prend un ancien médicament, déjà approuvé pour une utilisation chez l’homme, et vise simplement à le rendre plus sûr. Si tout se passe bien, le traitement au lithium à faible dose prolongé devrait bientôt être prêt pour des tests chez les personnes porteuses de la mutation MH.
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