Cibler le stress oxydatif dans la maladie de Huntington
Les dommages aux cellules causés par le stress oxydatif font partie de la MH – un nouveau médicament ciblé pourrait-il aider à réduire ce problème ?
Certains chercheurs sur la maladie de Huntington pensent que les médicaments protégeant contre les « dommages oxydatifs » pourraient aider les patients atteints de la MH. Les médicaments existants posent certains problèmes, c’est pourquoi une équipe de scientifiques a testé un nouveau médicament dans un modèle murin de la MH, avec des résultats préliminaires encourageants.
Mitochondries et stress oxydatif
Toutes les cellules du corps ont besoin d’énergie pour fonctionner. Nous consommons des aliments contenant de l’énergie, et notre corps doit transformer ces produits chimiques consommés en énergie utilisable. Ce processus de consommation d’aliments et de production d’énergie avec ceux-ci est connu sous le nom de « métabolisme ».
Les cellules animales ont une façon intéressante de produire la majorité de l’énergie dont elles ont besoin pour fonctionner. De minuscules structures appelées mitochondries, qui sont comme des cellules miniatures à l’intérieur de nos cellules, produisent la grande majorité de l’énergie utilisée par chaque cellule : elles décomposent les graisses et le sucre et rejettent de l’énergie utilisable.
Mais rien n’est gratuit. En tant que sous-produit de la transformation des produits chimiques en énergie utilisable, les mitochondries produisent également un flux de molécules dommageables et très réactives. Ces molécules sont appelées espèces réactives de l’oxygène, ou ROS en abrégé, car elles sont composées de différents types d’oxygène et sont très réactives.
Nous connaissons tous le pouvoir destructeur des molécules d’oxygène, sous forme de rouille. La rouille est un produit de l’oxygène réactif et du fer, et peut même détruire de puissantes machines.
De nombreuses années de preuves suggèrent qu’un dommage oxydatif excessif se produit dans les cellules et les tissus des patients atteints de la maladie de Huntington. Cela a suggéré à certains scientifiques que la réduction des dommages oxydatifs, à l’aide de produits chimiques appelés antioxydants, pourrait être utile dans la MH.
Problèmes avec les antioxydants existants
En fait, de nombreux patients atteints de la maladie de Huntington participent déjà à des essais de molécules destinées à protéger contre le stress oxydatif. Un complément nutritionnel appelé « coenzyme Q10 » est censé agir, en partie, en servant de molécule antioxydante.
De nombreux patients atteints de la MH ont pris de la coenzyme Q10 comme complément, que ce soit dans le cadre d’essais cliniques ou en dehors de ceux-ci. L’étude CARE-HD, qui s’est déroulée de 1997 à 2000, a étudié les effets de la coenzyme Q10, mais n’a pas montré qu’elle était bénéfique. L’étude 2CARE, actuellement en cours, étudie la coenzyme Q10 dans le plus grand essai jamais réalisé sur la MH, impliquant plus de 600 participants observés sur 5 ans.
Il existe une certaine controverse parmi les scientifiques quant à la quantité de coenzyme Q10 qui parvient au cerveau lorsqu’elle est prise sous forme de pilule. Le cerveau est protégé par une couche étanche appelée « barrière hémato-encéphalique », qui empêche de nombreux médicaments de pénétrer dans le cerveau, y compris potentiellement la coenzyme Q10. La prise de doses plus élevées est une option, mais cela peut augmenter le risque d’effets secondaires indésirables.
Antioxydants « conçus »
Parce que la coenzyme Q10, et d’autres médicaments comme elle, ont du mal à arriver là où ils sont nécessaires, les scientifiques ont travaillé à développer des versions nouvelles et améliorées de ceux-ci. En 2005, le groupe de Valerian Kagan de l’Université de Pittsburgh a décrit de nouvelles molécules antioxydantes améliorées. La particularité de ces médicaments est qu’ils comprenaient un signal chimique qui dit à la cellule : « Emmenez-moi aux mitochondries ! ».
Lorsque ces médicaments pénètrent dans les cellules, ils sont acheminés directement vers les mitochondries, grâce à cette étiquette. Le fait d’avoir le médicament là est bénéfique car les mitochondries génèrent la plupart des espèces réactives de l’oxygène dans une cellule : c’est comme construire une caserne de pompiers à côté de l’usine de feux d’artifice !
XJB-5-131 chez les souris
Le groupe de recherche de Cynthia McMurray, au Lawrence Berkeley National Laboratory, a décidé de tester l’un de ces nouveaux antioxydants, appelé XJB-5-131, dans un modèle murin de la maladie de Huntington. Ils ont estimé que ce médicament pourrait aider les cellules à faire face à l’augmentation des dommages oxydatifs observés dans la MH.
Après avoir d’abord testé le médicament dans des cellules cérébrales isolées, des souris ont reçu des injections de XJB-5-131 trois fois par semaine pendant plus d’un an, afin d’étudier l’effet du médicament sur les symptômes qui ressemblent à la MH humaine.
Comme les patients humains atteints de la maladie de Huntington, les souris utilisées dans cette étude perdent du poids et ont des problèmes de coordination. Ces deux symptômes ont été considérablement améliorés chez les souris ayant reçu des injections de XJB-5-131. Les souris et les humains atteints de la MH accumulent également des dommages à leur ADN, en partie à cause du stress oxydatif. L’administration de XJB-5-131 aux souris a réduit ces dommages à l’ADN.
Compte tenu de ces résultats bénéfiques, l’équipe s’est tournée vers l’étude directe des effets du XJB-5-131 sur les mitochondries qu’ils avaient isolées du cerveau de souris. Ils ont constaté que le XJB-5-131 avait un certain nombre d’effets bénéfiques sur ces petites centrales électriques, et ont proposé que c’est la raison pour laquelle le médicament semblait si bénéfique lorsqu’il était administré à des souris atteintes de la MH.
Orientations futures et réserves
Ces résultats positifs chez les souris fournissent des preuves préliminaires que le XJB-5-131 pourrait valoir la peine d’être examiné chez les personnes atteintes de la MH. Mais, comme toujours, il y a quelques obstacles et réserves qui méritent d’être compris.
Dans cet essai, le XJB-5-131 a été injecté aux souris, plutôt que d’être pris dans la nourriture ou l’eau. Étant donné que ce médicament doit être utilisé pendant de nombreuses années, la prise d’injections régulières n’est probablement pas réalisable. Une pilule serait-elle un moyen approprié de faire pénétrer ce médicament particulier dans la circulation sanguine ?
Comme nous l’avons dit, l’un des problèmes avec les médicaments antioxydants est qu’il n’est pas clair quelle quantité de ceux-ci traverse la circulation sanguine pour atteindre le cerveau. Il n’est certainement pas clair quelle quantité de XJB-5-131 atteint le cerveau. Ce sera une chose importante à déterminer en utilisant des souris avant de penser à utiliser ce médicament, ou des médicaments apparentés, chez les personnes.
Enfin, on enseigne aux scientifiques à toujours remettre en question leurs hypothèses. Il est facile de considérer le stress oxydatif comme mauvais, ce qui rend les antioxydants bons. Mais nous avons appris des choses importantes sur le stress oxydatif, y compris l’idée qu’il peut parfois être une bonne chose.
À titre d’exemple, des chercheurs ont récemment découvert que le stress oxydatif dans les cellules musculaires peut en fait aider à activer de nombreux changements positifs qui se produisent après l’exercice. En fait, la prise de vitamines antioxydantes a bloqué les effets bénéfiques de l’exercice dans les tissus musculaires de volontaires humains ! Comme toujours, la biologie a des façons de nous surprendre par sa complexité.
Ainsi, bien que cette étude sur le XJB-5-131 montre des avantages très convaincants pour les souris atteintes de la MH, les souris ne sont pas des patients, et il reste beaucoup de travail à faire avant que nous puissions savoir avec certitude comment le médicament a été bénéfique, et traduire ces résultats chez les personnes.
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Sources et références
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